Título general: : Sesiones clínicas del Servicio de Análisis Clínicos del Hospital Universitario de Getafe

Título: Cribaje prenatal de alteraciones cromosómicas.

 

1. CONCEPTOS GENERALES: definiciones, epidemiología y evolución.

El diagnóstico prenatal agrupa todas aquellas acciones diagnósticas encaminadas a descubrir, durante el embarazo, un «defecto o anomalía congénita», es decir, «toda anomalía funcional, molecular, externa, interna, familiar, esporádica, hereditaria o no, única o múltiple del desarrollo morfológico o estructural, presente al nacer” (aunque puede manifestarse más tarde), y diagnosticar precozmente la presencia o ausencia de un defecto congénito, para reducir la ansiedad materna durante la gestación.

La posibilidad de que un recién nacido (RN) presente algún tipo de Defecto Congénito es de un 2-3% al nacimiento, un 60% debido a Malformaciones y entre un 12-15 % a cromosomopatías.

En España se ha reducido la tasa de defectos congénitos de un 2,2 % en la década de los 80 a la mitad en la actualidad. Este descenso se debe al diagnóstico prenatal mediante la instauración del cribado prenatal de malformaciones (con la Ecografía de la semana 20) y al cribado de cromosomopatías.

¿Qué requisitos debe cumplir una patología para ser susceptible de cribado?

  • Causar morbilidad y/o mortalidad significativa.
  • Ser relativamente frecuente en la población.
  • El método de cribado sea válido, aceptable, de fácil acceso, aplicación simple y coste proporcional al beneficio
  • El método de cribado tenga una sensibilidad y especificidad aceptables.
  • Existan posibilidades diagnósticas y terapéuticas una vez que el cribado es positivo.

Los dos métodos de cribado que han demostrado ser útiles en la identificación de anomalías congénitas son: el cribado de cromosomopatías y el cribado de anomalías congénitas estructurales.

Definiciones de cribado

Una definición simple es: “el examen de personas asintomáticas para distinguir las que probablemente estén enfermas y las que probablemente no lo estén” (Moss et al, 2006).

La OMS lo define como “la aplicación sistemática de una prueba para identificar a individuos con un riesgo suficientemente alto de sufrir un determinado problema de salud, como para beneficiarse de una investigación más profunda o una acción preventiva directa, entre una población que no ha buscado atención médica por síntomas relacionados con esa enfermedad” (Wald, 2001).

En el caso del “Cribado Prenatal de Cromosomopatías” se refiere a las pruebas llevadas a cabo para identificar, entre la población general de gestantes aparentemente sanas, aquellas con mayor riesgo de que el feto porte una cromosomopatía, que podría ser reconocida mediante una prueba diagnóstica.

Para conseguir un buen cribado poblacional debemos contar con los recursos materiales y humanos necesarios (conseguir que al menos el 80% de nuestra población gestante, población diana, tenga acceso al mismo), que la prueba de cribado elegida tenga un rendimiento apropiado y que precisamente la población de alto riesgo tenga acceso a la dicha prueba.

Debemos contar con un programa y un algoritmo de cribado adecuados.

Las pruebas de cribado, en el caso del cribado prenatal (pruebas bioquímicas y ecografía) deben ser técnicas estandarizadas con exigentes criterios de calidad definidos para conseguir buenos resultados. Además, desde el punto de vista técnico y económico, el cribado debe ser equitativo y factible.

¿Qué es lo que intentamos detectar mediante el cribado prenatal?

Alteraciones cromosómicas a nivel de:

AUTOSOMAS

Pueden ser:

ALTERACIONES NUMÉRICAS

Las aneuploidías son alteraciones cromosómicas en las que el nº de cromosomas no es múltiplo del nº básico del mismo grupo de individuos. Existen test de cribado.

  • Síndrome de Down (Trisomía 21). 1/650-1/700 nacidos vivos, la más frecuente, por eso, en términos generales, al hablar de cribado de aneuploidías nos referimos más comúnmente al cribado de síndrome de Down.
  • Síndrome de Edward (Trisomía 18). 1/6000 y
  • Síndrome de Patau (Trisomía 13). 1/10000, que son incompatibles con la vida y presentan múltiples malformaciones mayores detectables por ecografía.

ALTERACIONES ESTRUCTURALES

No tienen test de cribado, se detectan por casualidad tras biopsia corial y amniocentesis posterior, o por historia familiar.

  • Síndrome de Lejeune o del Maullido del gato: 46 (5p-)1/50000
  • Síndrome de Wolf- Hirschhorn: 46 (4p-) 1/50000
  • TRIPLOIDÍA (69,XXX) (69,XXY) (69,XYY),

CROMOSOMAS SEXUALES:

  • Síndrome de Klinefelter (47,XXY). 1/1000.
  • Síndrome de Turner (45,X). 1/5000-1/10000
  • Mujeres XXX. 1/1000
  • Síndrome de Jakob ( Hombres XYY). 1/1000
  • Síndrome del X Frágil. 1/ 2000

Evolución histórica de los programas de cribado prenatal de aneuploidías

  • En la década de los 70s, el cribado prenatal de las cromosomopatías fetales más frecuentes dependía exclusivamente de la edad materna. Se ofrecía amniocentesis a gestantes mayores de 35 años.
  • En los años 80, los marcadores bioquímicos (alfafetoproteína y fracción beta de la gonadotropina coriónica humana, β-hCG, total o libre) conjuntamente con la valoración de la edad materna y la edad gestacional, permitían detectar los fetos con S. de Down, aunque de manera poco eficaz.
  • Con el paso de los años, se incorporaron nuevos marcadores bioquímicos (proteína plasmática asociada al embarazo o PAPP-A) y ecográficos (translucencia nucal, TN), permitiendo incrementar notablemente las tasas de detección hasta el 85–90% para la trisomía 21. Niveles bajos de PAPP-A antes de las 14 semanas de EG se asocian a S. Down; y comienza la utilización conjunta de PAPP-A, BHCG libre, TN y edad materna como cribado de S. Down en primer trimestre de la gestación.
  • En 1997 se descubrió la presencia de ADN fetal circulante (ADNfc) en sangre periférica materna, basado en la detección de secuencias del cromosoma Y, y abrió enormes expectativas.
  • En 2010 la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología consideró el diagnóstico prenatal no invasivo en sus guías publicadas como una opción para gestantes tras un proceso de diagnóstico genético preimplantacional.

2. MARCADORES DE CRIBADO PRENATAL Y PROGRAMAS DE CRIBADO

¿Qué se entiende por Marcador en un programa de cribado?

Sería un indicador no diagnóstico, pero relativamente específico, de una determinada anomalía, que permitiría individualizar el riesgo.

Los tipos de Marcadores en el cribado prenatal de aneuploidías son: EPIDEMIOLÓGICOS (edad materna, antecedentes), ECOGRÁFICOS de primer y segundo trimestre y BIOQUÍMICOS de primer y segundo trimestre.

En cuanto a los marcadores epidemiológicos:

  • El riesgo de trisomía 21 aumenta con la edad materna e inversamente con la edad gestacional. Lo mismo se observa en los S. de Patau y de Edwards. Hasta no hace mucho fue el método más empleado. Dependiendo del punto de corte empleado, la tasa de detección por edad materna es sólo del 30% con una tasa de falsos positivos (TFP)del 5%, y del 50% para una tasa de falsos positivos (TFN) del 15%. Permite disminuir la prevalencia posnatal de trisomía 21 de las madres de mayor edad, pero no de las madres más jóvenes. Por esto, se pusieron en marcha los programas de cribado para todas las gestantes. Como un cribado poblacional debe tener una tasa de detección elevada, al menos del 75%, con una tasa de falsos positivos del 5%, se recomienda no realizar el cribado únicamente por edad materna.
  • El peso implica mayor riesgo a mayor peso de la madre.
  • La raza: los niveles de los marcadores son mayores en mujeres de raza negra que en las de raza blanca, con mayor diferencia para la PAPP-A que para la beta HCG.
  • El consumo de tabaco: los niveles de los marcadores son menores en fumadoras que en no fumadoras, con mayor diferencia para la PAPP-A que para la beta HCG
  • La diabetes insulinodependiente, FIV, etc.

Como marcador ecográfico del 1er trimestre está la Sonoluscencia o translucencia nucal (TN), que es el mejor marcador ecográfico de las aneuploidías fetales más comunes. Es el grosor de la zona econegativa de la nuca del feto debido a la acumulación transitoria y fisiológica.

Se mide entre las semanas 11 y 14 (cuando alcanza el máximo grosor), idealmente entre las semanas 11 y 12.

El incremento del grosor de la TN se correlaciona con la presencia de aneuploidías sobre todo la trisomía 21, aunque también las trisomías 13 y 18.

La valoración de la TN debe ser realizada por un ecografista suficientemente entrenado y supervisado y debe ser medida utilizando los criterios de la Fetal Medicine Foundation (www.fetalmedicine.com).

En gestaciones múltiples la técnica es en general más compleja.

Otros marcadores ecográficos que se han utilizado:

  • La Aplasia o hipoplasia del hueso nasal en el 1er T, específico para la trisomía 21.
  • La onda de velocidad de flujo (OVF) del Ductus venoso.
  • Los patrones anormales de la frecuencia cardíaca.
  • La ausencia de diástole por encima de la semana 13 de gestación en el Doppler de la arteria umbilical, también sería un marcador de cromosomopatías.

Los marcadores bioquímicos son proteínas detectadas en la sangre materna (sustancias fetales, placentarias o feto-placentarias) y cuyo aumento o disminución, según el marcador, se correlaciona con la presencia de aneuplodías, motivo por el que son muy útiles en el establecimiento de un índice de riesgo.

Según la edad gestacional en la que presentan su mejor tasa de detección, se distinguen 2 tipos de marcadores:

Marcadores bioquímicos del 1er trimestre:

  • Fracción ß libre de la gonadotropina coriónica (fß-HCG),
  • Proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A),

Marcadores bioquímicos del 2º trimestre:

  • Alfafetoproteína (AFP),
  • fß-HCG,
  • Estriol no conjugado (uE3),
  • Inhibina A 

fß-HCG

La Gonadotropina Coriónica Humana (HCG) es una hormona de la familia de las glicoproteínas que se detecta en sangre y orina solamente en el embarazo.

HCG intacta está compuesta de dos subunidades: alfa y beta, unidas de forma no covalente. Solamente la HCG intacta posee actividad biológica. La subunidad beta-HCG es estructuralmente idéntica a de otras hormonas de la hipófisis (FSH, LH y TSH). La subunidad  es específica y les confiere sus diferentes actividades biológicas.

La HCG libre disminuye a partir de la semana 10 de gestación, pero en presencia S. de Down aumenta (sensibilidad del 60% y una TFP del 6,7%) y disminuye en los S. de Patau y Edwards.

Los resultados se informan como MoM (múltiplos de la mediana) de cada marcador: se calculan dividiendo el valor individual del marcador por el valor de la mediana poblacional para la edad gestacional en días.

Proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A)

Es una Glicoproteína de gran tamaño sintetizada por el trofoblasto placentario, compuesta por dos subunidades y pertenece a la superfamilia de las peptidasas dependientes del zinc.

Fue aislada inicialmente en suero de embarazadas y su concentración aumenta hasta la fecha del parto.

Se detecta en sangre materna a los 28 días de la concepción.

Disminuye en aborto espontáneo, embarazo ectópico y aneuploidías. La Disminución es significativa entre las 6-13 semanas en todas las cromosomopatías, pero no varía en el 2º T. Tiene una Sensibilidad por sí sola del 40-50% con una TFP del 5%.

Se asocia a edad materna.

También se utiliza en el cribado de preeclampsia.

En gestantes que no se incorporan al control gestacional hasta el 2º T, desde la semana 14 a la 20, se les puede ofertar el cribado bioquímico del segundo trimestre.

Marcadores bioquímicos del 2º T

  • La AFP: proteína sintetizada por el hígado, utilizada como marcador tumoral. También es producida por el hígado fetal. Parte atraviesa la placenta y llega a sangre materna. Disminuye en el S. de Down
  • La fß-HCG: En el caso de feto afecto con S. de Down sigue aumentando como en el 1er T.
  • uE3, estriol no conjugado: es una forma de estrógeno producido por el metabolismo del feto. Parte del estriol no conjugado atraviesa la placenta y se puede medir en la sangre materna. Los valores de uE3 empiezan a aumentar alrededor de la 8ª semana y siguen aumentando hasta poco antes del parto. En los embarazos en los que el feto tiene un S. de Down o un S. de Edwards, el uE3 está disminuido.
  • Inhibina A: las inhibinas son hormonas glucoproteicas secretadas por las células de Sertoli del testículo y por las células de la granulosa y de la teca del ovario, y, en menor proporción, por algunos tejidos extragonadales (médula ósea, cerebro, hipófisis, hígado y glándula suprarrenal). Su concentración en sangre materna disminuye ligeramente entre las semanas 14 a 17 y después vuelve a aumentar. Los valores de inhibina A tienden a estar elevados en embarazos con afecto con S. de Down.

Si se miden las tres primeras se habla de triple cribado, mientras que, si se incluye la inhibina A, se habla de un cribado cuádruple.

El cribado del 2ªT de embarazo es útil para evaluar el riesgo en un feto de ciertas anomalías cromosómicas (S. de Down, S. de Edwards o defectos del tubo neural, como espina bífida o anencefalia) 

cribado01

Como ya se ha comentado, hay factores predisponentes a tener en cuenta en el cálculo del riesgo de aneuploidías y marcarlos para realizar una corrección de los marcadores bioquímicos:

  • Embarazo gemelar
  • Etnia
  • Si la madre ha estado sometida a técnicas de reproducción asistida
  • DMID
  • Consumo de tabaco
  • Embarazo anterior con aneuploidía
  • Y otros posibles factores de corrección que han sido estudiados con resultados controvertidos dependiendo del estudio: el envejecimiento reproductivo prematuro, hermanamiento, anticonceptivos orales, exposiciones ambientales, deficiencia de folato, edad paterna...

Existen Softwares en el mercado suministrados por distintas casas comerciales para el cálculo del riesgo de aneuploidías para el 1er T de gestación, con los marcadores bioquímicos, los datos de la ecografía y el cálculo de riesgo por edad, que tienen en cuenta los factores de corrección que se han comentado. Entre estos programas se encuentra el Prisca de Siemens y el programa SsdwLab de Roche.

3. TEST PRENATAL NO INVASIVO (DNA fetal circulante en sangre materna) 

Es de origen placentario y proviene mayoritariamente de trofoblastos apoptóticos. Es detectable a partir de la 4ª semana de gestación, llegando a constituir el 3-6 % del DNA total presente en sangre materna a partir de la semana 10 y pudiendo alcanzar niveles hasta de un 10-20 %.

Diversos estudios han demostrado que su vida media es corta y que desaparece poco después del parto.

Las técnicas más extendidas de secuenciación masiva para el diagnóstico de aneuploidías fetales en el plasma materno son:

  • Secuenciación masiva en paralelo del genoma completo
  • Métodos dirigidos basados en SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido)
  • DANSR (Análisis Digital de Regiones Seleccionadas) para su posterior cuantificación por “microarray".

Se puede estudiar T21, T18, T13 y aneuploidías de los cromosomas sexuales, aunque muchos laboratorios han ampliado sus paneles incluyendo otras trisomías y microdeleciones frecuentes.

El principal beneficio que se le atribuye al test de ADNflc con relación al cribado convencional, reside en la simplicidad, no invasividad de la prueba y la reducción potencial de los falsos positivos.

La prueba en sangre materna se puede realizar desde las 10 semanas de gestación y los resultados del test en sangre están disponibles en un máximo de 15 días, frente a la ecografía que debe realizarse a partir de las 12 semanas y los resultados son inmediatos.

Como limitaciones:

  • Es una prueba de cribado por la existencia de falsos positivos.
  • Se requiere una fracción de DNA fetal superior al 4 % en la circulación materna.
  • Ciertas anomalías cromosómicas como las delecciones y las duplicaciones puede que no se detecten.
  • Algunos casos positivos han sido debidos a mosaicismos en tejido placentario sin patología en el feto.
  • Tiene una menor sensibilidad en el caso de embarazos gemelares o múltiples.
  • No informa de la existencia de defectos del tubo neural.
  • Se han descrito falsos positivos en los que la madre era portadora de una anomalía cromosómica que desconocía.
  • Del 1-3% de las muestras que se envían al laboratorio no generarán ningún resultado.
  • El ADN-lc no es la prueba de elección en caso de anomalía morfológica o translucencia nucal mayor de 3,5 mm, por lo que NO DEBERÍA realizarse antes de la ecografía del primer trimestre.

4. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Para la confirmación o exclusión con certeza de una anomalía genética se requiere una técnica invasiva que permita la obtención de material biológico sobre el que realizar el estudio genético.

Las técnicas invasivas (TI) más empleadas son: la Biopsia Corial y la Amniocentesis.

Existe un riesgo de pérdida fetal aproximadamente del 0.5-1% de los casos, aunque hay evidencia reciente de que el riesgo real atribuible a la técnica per se es del 0.1-0.2%

Biopsia corial:

Extracción de una muestra de trofoblasto bien por vía transcervical o transabdominal.
No es recomendable antes de la semana 10 por el riesgo que supone para el feto, por lo que idealmente se debe realizar entre las semanas 10-15.
Proporciona un resultado válido en el 99% de los casos, peron un 1% necesita la realización de otra TI.

Amniocentesis:

Punción de la cavidad amniótica por vía abdominal para la obtención de líquido amniótico, preferiblemente a partir de la semana 16 y no antes de la 15.

Cordocentesis:

Obtención de sangre fetal de la vena umbilical a 1 cm de la inserción placentaria por punción Transabdominal. La edad gestacional idónea es la semana 20.

En cuanto a las pruebas genéticas en material obtenido mediante técnica invasiva: El Cariotipo, QF- PCR: es una PCR cuantitativa fluorescente, FISH: o hibridación fluorescente in situ y Microarrays.

5. ESTRATEGIAS DE CRIBADO

Existen distintas estrategias de cribado, aunque la más ampliamente utilizada es la del cribado combinado del 1er T, que se puede realizar en un paso, uniendo en un mismo proceso la extracción de sangre materna y la ecografía, midiendo la longitud cráneo-caudal para el cálculo de la edad gestacional y la TN; o en dos pasos, realizando la extracción de sangre entre las semanas 9-11 preferiblemente y la ecografía entre la 11- 13.

Se estima el riesgo combinado clínico-bioquímico- ecográfico y si es > 1/50 llevaría a ofertar prueba invasiva, si es <1/270 se consideraría feto de bajo riesgo y con poca probabilidad de aneuploidías y, si está entre 50-270, pasaríamos al análisis del DNAflc en sangre materna; si se obtienen alto riesgo, prueba invasiva y si los resultados indican bajo riesgo se pararía el proceso.

Se plantean distintas estrategias:

  • Cribado combinado (BQ+TN)
  • Cribado Contingente: Cribado combinado como primera línea ± test DNA fetal como segunda línea y si el riesgo es > 270  prueba invasiva.
  • Cribado Universal: como primera opción el test DNAflc en todas las gestantes, si es positivo  diagnóstico de confirmación mediante una técnica invasiva. Desde la semana 10 hasta la semana 21 de gestación.
  • DNAflc como herramienta de screening y confirmación, empleándose el test DNAflc en primera línea.

Dado que la ecografía del 1er T aporta más información que el simple cribado de aneuploidías, la mayoría de sociedades científicas la consideran insustituible en el control gestacional, de ahí que por coste-efectividad el modelo de cribado contingente parece ser el más ampliamente apoyado y en función de los resultados obtenidos con el cribado combinado del 1er T en dos tiempos, se realizaría el test de DNAflc.

cribado02Resumen

El cribado del primer trimestre comenzaría con las pruebas bioquímicas y continuaría con la ecografía del 1er T, si es en dos pasos, o con las determinaciones BQ y la ecografía en el mismo momento, si es en un paso.
Dependiendo del resultado del riesgo de aneuploidías se realizaría el test prenatal no invasivo, y si existe alto riesgo se pueden ofrecer pruebas diagnósticas como la BC o la amniocentesis.

A gestantes a las que no se les realizó el cribado del primer trimestre, se les puede realizar el cribado del 2º T.

Por último, entorno a la semana 20 de gestación se realiza la ecografía morfológica o de alta resolución y se pueden detectar anomalías morfológicas o malformaciones fetales.

La ley del aborto en España permite abortar hasta la semana 22 de gestación si hay malformaciones en el feto o la embarazada sufre una enfermedad grave. Después de la semana 22 sólo se puede abortar si existen anomalías fetales incompatibles con la vida, con dictamen emitido por algún especialista que no sea quien realizará el procedimiento de interrupción, o por detección de enfermedad fetal extremadamente grave e incurable en el momento del diagnóstico, confirmada por un comité médico.

 cribado03

Existe un documento de consenso de la SEGO, la SEQC y la AEDP con las recomendaciones para todos los procesos involucrados en el cribado y diagnóstico prenatal de anomalías genéticas:

  • procesos bioquímico, ecográfico y genético del cribado del primer trimestre
  • procesos ecográfico-obstétrico y genético del diagnóstico prenatal mediante pruebas invasivas 

 

Conclusiones

  • A la mayoría de las mujeres les preocupa la posibilidad de tener un feto con síndrome de Down, cuya prevalencia, no obstante, es baja.
  • Es muy importante el diagnóstico prenatal de cromosomopatías para detectar precozmente un defecto congénito o ausencia de él.
  • En las distintas estrategias de cribado siempre debe prevalecer el principio de mantener una tasa baja de procedimientos invasivos y, por tanto, de abortos innecesarios.
  • Debe ser ofrecido a todas las gestantes.
  • El Cribado más adecuado en la actualidad es el Cribado combinado, con mejores tasas de detección para una menor tasa de test invasivos innecesarios.
  • La Técnica invasiva más utilizada es la AMNIOCENTESIS con elevada Precisión diagnóstica (> 99%) y una tasa de pérdidas fetales <1%
  • La introducción del cribado contingente de cromosomopatías con TPNI ha supuesto una reducción considerable en la tasa de amniocentesis aumentando la seguridad para la madre y el feto.

 

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