INTRODUCCIÓN

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) se encuentra englobado dentro de los androgenismos femeninos de origen ovárico y constituye aproximadamente el 40% de los casos de androgenismo femenino. Es importante tener en cuenta, que existen otras posibles causas, como el origen suprarrenal (Sd. de Cushing, hiperplasia suprarrenal) y origen ovárico tumoral (raro, postmenopausia).

El SOP fue descrito por primera vez en el año 1935, por Stein y Leventhal. Describieron varias mujeres que presentaban hirsutismo, alteraciones menstruales, obesas, en las cuales existían unos ovarios grandes, que al corte presentaban en la zona subcortical numerosos quistes. Por esta razón lo denominaron SOP.

El primer intento por alcanzar un consenso en la definición del síndrome de ovario poliquístico lo realizaron los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos en 1990, donde establecieron los criterios diagnósticos del síndrome de ovario poliquístico, que se definió como un trastorno caracterizado por hiperandrogenismo clínico o bioquímico más trastorno menstrual. Se determinó que, para realizar el diagnóstico, deben excluirse otras afecciones, como el síndrome de Cushing, hiperplasia suprarrenal congénita e hiperprolactinemia.

En 2003 se evaluaron nuevamente los criterios diagnósticos en un consenso de expertos de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva, realizado en la ciudad de Rotterdam, Países Bajos, donde se incorporó la morfología ovárica como criterio diagnóstico. El consenso de Rotterdam definió que para considerar síndrome de ovario poliquístico deben cumplirse dos de tres de los siguientes criterios:

• Hiperandrogenismo clínico o bioquímico.
• Anovulación u oligoanovulación.
• Morfología ovárica poliquística: existencia de 12 o más folículos de 2 a 9 mm de diámetro o un volumen ovárico mayor a 10 mL en uno o ambos ovarios.

La introducción de la morfología ovárica causó controversias entre los endocrinólogos; por ello, la Sociedad de Exceso de Andrógenos concluyó en 2006 que sólo se ha documentado que las pacientes con hiperandrogenismo clínico o bioquímico tienen más riesgo metabólico y cardiovascular a largo plazo y que, por tanto, el diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico requiere la existencia de hiperandrogenismo.

Posteriormente se ha puntualizado algo más, y en 2010 se ha definido el ovario poliquístico (OP) como un síndrome con anovulación u oligoovulación con clínica o laboratorio de evidencia de hiperandrogenismo y sin evidencia de ninguna otra condición fundamental.

FISIOPATOLOGÍA

A día de hoy, el SOP se considera un trastorno funcional del ciclo ovárico, siendo su causa desconocida, pero sí se han podido determinar que algunos mecanismos fisiológicos están alterados en estas pacientes.

Alteración en la secreción de gonadotropinas: Aumento de la amplitud y de la frecuencia de los pulsos de LH, lo que determina niveles altos de esta hormona en sangre. Y, por el contrario, se observan unos niveles de FSH bajos (probablemente como consecuencia de la síntesis crónica y mantenida de estrona-estradiol, que inhibiría la expresión del gen regulador de la síntesis de FSH). Se ha observado también un incremento en los pulsos de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en estas mujeres, que se ha relacionado con la disminución del tono opioide central por la ausencia crónica de progesterona.

Alteración en la esteroidogénesis ovárica: Aumento de la actividad del sistema enzimático del citocromo p450c17, que es responsable de la actividad de la 17α-hidroxilasa y 17,20-liasa, siendo ésta última la responsable de transformar la 17 hidroxipregnenolona en dehidroepiandrosterona, y la 17-hidroxiPG en androstendiona, produciendo un incremento de ambos andrógenos.

Este sistema enzimático también estará exaltado en las gls. suprarrenales (y se cree que esta es la explicación de la participación suprarrenal en el hiperandrogenismo en aproximadamente un 50% de las pacientes con SOP). Además, en las células de la granulosa existe una menor actividad de la aromatasa, que es la encargada de la síntesis de estrógenos a partir de los andrógenos sintetizados por las células de la teca.

La anovulación como consecuencia del fracaso del reclutamiento folicular. Todo ello va a dar lugar a que en el ovario exista un microambiente en el que predominan los andrógenos producidos por la teca estimulada por la LH frente a los estrógenos producidos por una capa de la granulosa hipofuncionante. Este hecho junto con la menor concentración de FSH favorece la atresia prematura de los folículos, que, a su vez, perpetúa el predominio a nivel ovárico de los andrógenos. Estos folículos atrésicos contienen células tecales funcionantes, que se incorporan al estroma ovárico y hacen que aumente la secreción de androstenodiona y testosterona por parte de este, lo cual determina que se incrementen los niveles de andrógenos periféricos directamente y se inhiba la síntesis de SHBG. La androstendiona se transforma en la grasa periférica en estrona (donde la actividad de la aromatasa se encuentra incrementada) y al disminuir los niveles de SHBG, también se incrementa el estradiol libre. Estos estrógenos van a estimular la síntesis de LH y van a inhibir la de FSH por retroalimentación negativa. Esta disminución en la secreción de FSH por parte de la hipófisis, aunque no interrumpe el desarrollo de nuevos folículos, ya que existe un nivel basal de FSH suficiente para estimular el crecimiento de estos, no es capaz de desarrollarlos hasta su maduración completa y ovulación, lo que provoca que en el ovario se formen múltiples quistes de entre 2 y 10 mm de diámetro (aunque en ocasiones pueden ser algo mayores). Si estudiamos la composición de estos múltiples folículos, se observa que la capa de células tecales es hiperplásica y luteinizada, debido a la estimulación de la LH, que se encuentra anormalmente elevada y, sin embargo, la capa celular de la granulosa está pobremente desarrollada.

Hiperinsulinemia secundaria a la resistencia a la insulina: se observa sobretodo en pacientes que presentan obesidad. La insulina va a estimular la síntesis de andrógenos por las células de la teca. Por tanto, en pacientes con obesidad, el hiperandrogenismo es consecuencia del incremento de la LH y de la insulina. Además, la insulina disminuye la síntesis de SHBG, aumentando los niveles de andrógenos totales y biodisponibles.

También hay que destacar que existe una presentación familiar de anovulación y OP. Existen estudios que observan un patrón de herencia autosómica dominante; se pueden detectar OP hasta en el 50% de las hijas con madres afectas por este trastorno. No obstante, por el momento no se ha podido aislar el gen o los genes implicados en la aparición de los OP y la anovulación.

Podemos concluir que los OP no serían más que un signo de este trastorno funcional del ciclo ovárico, que puede ponerse en marcha a través de alguno de los mecanismos mencionados, pero que, una vez en marcha, se convierte en un círculo vicioso, donde todas las alteraciones mencionadas se favorecen y potencian unas a otras.

CLÍNICA

Trastornos menstruales

El síntoma principal por el cual las mujeres con OP suelen consultar al ginecólogo son los trastornos menstruales: aparecen en el 90% de los casos. El 50% de las mujeres con OP presentan amenorrea (secundaria: falta de menstruación durante más de 3 ciclos normales en mujeres que previamente han presentado episodios menstruales normales), aunque esporádicamente puede haber algún ciclo ovulatorio.

En el 30% de los casos puede presentarse como una metrorragia (hemorragia de origen uterino, de causa orgánica, tumoral o no) disfuncional con sangrados más o menos abundantes, que ocurren de manera no cíclica. Estos síntomas pueden alternarse en una misma paciente.

Esterilidad

Esterilidad: puede llegar a afectar al 74% de las pacientes y es consecuencia de la falta de ovulación. Además de tener mayor dificultad para quedar gestantes, tienen un riesgo mayor de presentar abortos espontáneos.

Hirsutismo, acné y alopecia

El hirsutismo es secundario a la elevación de los andrógenos a nivel periférico. Los andrógenos también estimulan el sistema enzimático de la 5alfa reductasa, favoreciendo la conversión periférica de testosterona en dihidrotestosterona, que es la responsable del crecimiento del vello terminal y de la producción de sebo por la glándula accesoria, dando lugar al acné. Pero hay que tener en cuenta, que estas manifestaciones no solo dependen de los valores totales de andrógenos en sangre periférica, sino también de la sensibilidad genética de los folículos pilosos a los andrógenos.

El hiperandrogenismo también puede provocar en estas mujeres acné y alopecia.

En cuanto al hirsutimo, para decidir si este debe tratarse o no evaluando su severidad, mediante puntuación visual (la denominada puntuación modificada de Ferriman-Gallwey)

Obesidad

Es relativamente frecuente en las mujeres con OP, y se da en un 35-60% de ellas. La obesidad que presentan estas mujeres es característica, con un acúmulo de grasa mayor en la pared abdominal y en los lugares mesentéricos viscerales; es lo que se suele llamar obesidad androide, por ser más característica de los hombres que de las mujeres.

La obesidad favorece, además, la aparición de la resistencia a la insulina, agravando el hiperandrogenismo.

Complicaciones asociadas: DM-2, HTA, apnea del sueño, ca. endometrio (riesgo 4 veces mayor que el de las mujeres sin SOP, como consecuencia del incremento de estrógenos circulantes), enfermedades cardiovasculares, trastornos del estado de ánimo.

Resistencia a la insulina

Como consecuencia de esta resistencia a la insulina estas mujeres pueden presentar acantosis nigricans, que es el cambio en la coloración de la piel en algunas zonas del cuerpo (axilas, ingles, cuello), que adquiere color marronáceo y a veces lesiones sobreelevadas de aspecto verrugoso.

DIAGNÓSTICO

Clínica + determinaciones hormonales.

Cociente LH/FSH mayor que 2.

Están elevados los andrógenos circulantes: testosterona (superior a 1 ng/ml), androstenodiona (10 ng/ml), deshidroepiandrosterona (DHA) y sulfato de deshidroepiandrosterona (DHAS).
También se elevan otras hormonas esteroideas, como la 17-hidroxiprogesterona y la estrona.

La progesterona, sin embargo, está disminuida, de manera que es posible provocar un sangrado en mujeres con anovulación y OP si administramos gestágenos (10-20 mg de acetato de medroxiprogesterona) durante cinco días.

AMH>5,5 ng/mL en esta patología. La AMH es a día de hoy la hormona que mejor predice la reserva funcional ovárica y la respuesta a los tratamientos de estimulación ovárica.

La hiperinsulinemia es frecuente en las pacientes con OP, particularmente en mujeres obesas. Por ello, es aconsejable determinar: a) los niveles de insulina en ayunas (límite superior 10-20 U/ml, según el laboratorio), y b) relación glucosa/insulina (inferior a 4,5 indica aumento de la resistencia a la insulina). Las pruebas de sobrecarga de glucosa permiten descartar una diabetes.

Ecografía. Ovarios aumentados de tamaño, con un aumento de la cantidad de folículos ováricos (12 o más), que son de pequeño tamaño, menos de 10 mm, y adoptan una disposición característica en forma de collar por debajo de la superficie ovárica. Esta imagen no corresponde siempre a un ovario poliquístico, existiendo ovarios polifoliculares que no dan síntomas de hiperandrogenismo.

Diagnóstico diferencial

• Hiperplasia suprarrenal
• Síndrome de Cushing
• Tumores productores de andrógenos
• Fármacos: que den lugar a exceso de andrógenos
• Descartar la disfunción ovulatoria por otras causas, como la disfunción tiroidea y la hiperprolactinemia

TRATAMIENTO

Control de la dieta y ejercicio

En las mujeres obesas es importante establecer una dieta que les permita reducir peso; con ello aumenta habitualmente la SHBG, lo que induce una disminución de los andrógenos circulantes y de la insulina (se normalizan la hiperinsulinemia y el hiperandrogenismo), y puede, finalmente, conducir a normalizar la ovulación y conseguir el embarazo, en caso de deseo del mismo. El ejercicio también tiene un efecto beneficioso, ya que ayuda a controlar el peso y disminuye el riesgo cardiovascular de estas pacientes.

SI NO SE DESEA EMBARAZO

Disminuir la síntesis de andrógenos

Tanto a nivel ovárico como de las gls. suprarrenales.

Anticonceptivos hormonales orales

Los AO de baja dosis son de elección en caso de que la mujer no desee quedarse embarazada en ese momento. Producen los siguientes efectos:

• Inhiben el eje hipotálamo hipofisario ovárico (Disminución la síntesis de LH)
• Disminución de la hiperestimulación del ovario, reducción de la producción de andrógenos por los mismos y como consecuencia, se reducen también los síntomas androgénicos (acné, seborrea, hirsutismo y ganancia de peso)
• Además, aumentan los niveles de proteína transportadora disminuyendo así los niveles de testosterona libre (que ya sabéis que es la que presenta actividad biológica).

Neutralizar la acción periférica de los andrógenos

Aumentando la concentración proteína transportadora, inhibiendo el complejo enzimático de la 5alfaredutasa o mediante el bloqueo del receptor de la DHT en el interior de la célula.

Acetato de ciproterona

Es un gestágeno con potente actividad antiandrogénica (bloquea el receptor de andrógenos y en menor medida tiene acción anti-5alfa-reductasa). Se emplea para el tratamiento del hirsutismo y el acné. Es teratogénico y se administra asociado a anticonceptivos.

Otros antiandógenos: espironolactona (bloquea el receptor e inhibe la 5alfa reductasa), flutamida (más potente y con el mismo mecanismo de acción) y la finasterida (inhibidor selectivo de la 5alfa reductasa). Se emplean asociados a ACO y están indicados fundamentalmente para el tratamiento del hirsutismo.

En casos de hiperprolactinemia y/o galactorrea: bromocriptina (agonista dopaminérgico)

Para la hiperinsulinemia: metformina y troglitazona. Mejoran la sensibilidad periférica de la insulina y disminuyen los niveles de insulina, sino que, además, inducen la ovulación y consiguen embarazos en un número elevado de casos.

Además, tras el análisis de 23 estudios prospectivos, se ha visto que la metformina también reduce los niveles de testosterona libre al incrementar la SHBG y mejora la respuesta ovárica a los tratamientos convencionales inductores de la ovulación.

SI SE DESEA EMBARAZO

Clomifeno

Actúa a nivel hipotalámico, uniéndose a los receptores nucleares de los estrógenos. De esta forma, la retroacción negativa que los estrógenos circulantes normalmente ejercen sobre el hipotálamo disminuye y con ello se activa la secreción hipotalámica de GnRH, que, a su vez, conduce a la secreción hipofisaria de FSH y LH, con lo que comienza el desarrollo folicular normal.

En pacientes con OP, el clomifeno se emplea para inducir la ovulación y constituye la primera línea de tratamiento.

Se inicia el tratamiento el quinto día (entre el segundo y el sexto) del ciclo si la mujer menstrúa. Si no tiene la regla, no es necesario provocar un sangrado con progestágenos. La dosis inicial es de 50 mg (25-50 mg) diarios vía oral, durante cinco días por ciclo, a lo largo de tres meses. Si no hay ovulación, puede aumentarse la dosis 50 mg, hasta un máximo de 100 mg diarios durante cinco días. Si la mujer es obesa, puede incrementarse a 150 mg al día, cinco días. El control de la respuesta puede hacerse con la toma de la temperatura basal.

Las tasas de ovulación que dan las estadísticas varían entre el 70 y el 80%, y el número de gestaciones se sitúa alrededor del 81% después de 12 meses de tratamiento; de ellas, un 10% son gestaciones múltiples. Por otra parte, en los OP existe un riesgo elevado de aborto espontáneo, que se ha atribuido a la elevación de la LH. Se ha demostrado también un aumento de riesgo de embarazo múltiple (un 7% gemelar, un 1% triple o más).

Como efectos secundarios al uso de clomifeno se han destacados: sofocos (11%), molestias pélvicas (7%) náuseas (2%), molestias mamarias (2%) y molestias visuales (1,5%).

Dexametasona asociada a clomifeno

Cuando no se consigue la inducción de la ovulación con clomifeno, particularmente en mujeres con hirsutismo y andrógenos elevados, la asociación de 0,5 mg de dexametasona, administrada por la noche, con el clomifeno puede dar buenos resultados. Esta asociación de clomifeno y dexametasona produce la supresión de los andrógenos suprarrenales.

Gonadotropinas

Con la introducción de la FSH de gran pureza y la obtención de FSH y LH recombinante se ha reducido el riesgo de efectos secundarios. Sin embargo, los OP son muy sensibles a la estimulación con gonadotropinas, y los síndromes de hiperestimulación y de embarazo múltiple son más frecuentes que en otras formas de anovulación.

El tratamiento con gonadotropinas, en general, se indica cuando la administración de clomifeno falla en la inducción de la ovulación.

Se inicia la estimulación al comienzo del ciclo con una ampolla al día durante 7-14 días (media: 10 días); parece preferible administrar preparados que, además de FSH, contengan cierta cantidad de LH. Al cuarto o quinto día de iniciado el tratamiento, se comienza el control mediante determinación diaria o en días alternos de los niveles de estradiol sanguíneos, y la exploración ecográfica del número y tamaño de los folículos. En función de los resultados obtenidos con estos controles se incrementa o no la dosis inicial. Cuando se considera, por las cifras de estradiol y el aspecto ecográfico, que el folículo tiene el desarrollo necesario, se inyectan 10.000 UI de gonadotropina coriónica humana (HCG) en una sola dosis vía intramuscular, y se aconseja a la pareja que tengan relaciones sexuales ese mismo día de la inyección y dos días después. Cifras de 1.000 a 1.500 pg/ml de estradiol se consideran óptimas para la inyección de HCG, ya que cifras superiores comportan riesgo de hiperestimulación; no es aconsejable, por ello, la inyección de HCG con cifras superiores a 2.000 pg/ml.

La ecografía permite detectar el folículo dominante y establecer su grado de madurez.

Las tasas de embarazo comunicadas en la literatura conseguidas con el tratamiento con gonadotropina en los OP son de alrededor del 40%, cifra algo más baja que en otros tipos de anovulación. Las tasas de aborto espontáneo son, en cambio, más elevadas: alrededor del 23%.

Los efectos secundarios más importantes producidos por esta medicación son la hiperestimulación ovárica (en el 4%), que también se presenta más frecuentemente que en otras formas de anovulación; en su forma más grave, tras un cuidadoso control del tratamiento, no suele superar el 1-2%. Los embarazos múltiples se dan en alrededor del 20% de las pacientes.

Asociación de agonistas de la GnRH al tratamiento con gonadotropinas

Pretende suprimir la producción endógena de hormonas mediante la administración de un análogo de la GnRH que bloquea el eje hipófisis-gonadal, al inducir desensibilización de los receptores hipofisarios de GnRH. De esta forma, la acción de la gonadotropina administrada actúa sin interferencias. Se ha demostrado que esta asociación aumenta la tasa de embarazos y disminuye la tasa de abortos espontáneos. En algún estudio se señala que esta asociación puede incrementar el riesgo de hiperestimulación del ovario.

Asociación de antagonistas de la GnRH y gonadotropinas

Con el mismo fin de la supresión hormonal se ha recomendado esta asociación. Con ella se han comunicado buenos resultados. En algún estudio aleatorio se ha comunicado que, con la asociación de antagonistas de la GnRH y gonadotropinas, se obtienen mejores resultados que con la asociación de agonistas de la GnRH y gonadotropinas.

Tratamiento con hormona liberadora de gonadotropinas pulsátil

La GnRH se administra de forma continua y pulsátil mediante bomba portátil. Se intenta reproducir la secreción hormonal fisiológica del ciclo normal y no necesita, por tanto, controles tan rigurosos como el tratamiento con gonadotropinas. Se recomienda asociar esta modalidad terapéutica con la administración previa de un agonista de la GnRH para desensibilizar la hipófisis.

Los resultados obtenidos con esta técnica son buenos (una tasa acumulativa de embarazos en mujeres con OP del 30-40%), y la tasa de efectos adversos (hiperestimulación y embarazo múltiple) es baja.

Tratamiento quirúrgico

Cauterización de los ovarios por vía laparoscópica: cuando fracasa la estimulación con clomifeno.

Se ha comunicado el efecto favorable de la cauterización, tanto sobre los niveles hormonales, disminuyendo la testosterona, la androsterona, la inhibina y la LH, como sobre la inducción de la ovulación, con tasas que oscilaron entre el 45 y el 92%. En estudios aleatorios se ha comparado la acción de la cauterización sobre los ovarios con la acción de las gonadotropinas, y las tasas de ovulación obtenidas fueron prácticamente iguales para ambos grupos.