La fístula de líquido cefalorraquídeo es la salida de líquido cefalorraquídeo (LCR) por fuera del espacio subaracnoideo por una comunicación anómala entre dicho espacio y otra área de menor presión, generalmente el tracto respiratorio superior o la piel. Las fístulas de LCR se producen tras la rotura de las barreras que separan la cavidad nasal y los senos paranasales de los espacios subaracnoideos. La importancia de una fístula de LCR es la de constituir una puerta de entrada hacia el sistema nervioso central para una serie de microorganismos que colonizan la mucosa de las cavidades vecinas a la base del cráneo, pudiendo ocasionar encefalitis o meningitis siendo la principal causa de morbimortalidad relacionada con las FLCR.

Se clasifican según la etiología en fístulas de origen traumático, no traumático y espontaneas.

Las fístulas de origen traumático son en su mayoría secundarias a traumatismos craneales y constituyen un 90% de los casos.

La sospecha diagnóstica de la fístula de LCR se establece inicialmente tras una anamnesis minuciosa, en la que se encuentren síntomas clínicos sugestivos. Los más frecuentes son la rinorrea acuosa unilateral y la cefalea.

Posteriormente, el diagnóstico se confirma mediante diferentes pruebas: endoscopia nasal, técnicas de imagen, administración tópica o intratecal de fluoresceína y la presencia de LCR mediante el análisis de muestras de secreciones nasales, óticas y de heridas quirúrgicas para demostrar la presencia de marcadores bioquímicos específicos.

Marcadores bioquímicos en LCR

• Método glucosa oxidasa.
• Proteína β2-transferrina.
• Proteína β-traza.

Para detectar la presencia de LCR en las secreciones se pueden utilizar marcadores bioquímicos específicos, que se localicen exclusivamente en el LCR o que se encuentren en altas concentraciones respecto a otros líquidos biológicos como la sangre.

El análisis bioquímico del fluido de descarga es seguro y no invasivo, aunque los marcadores biológicos de LCR clásicos como la glucosa oxidasa y la Beta 2 transferrina tienen limitaciones como la baja sensibilidad y especificidad en la primera o la dificultad del procesamiento de las muestras contaminadas con suero en la segunda.

Las proteínas y glucosa están en los fluidos biológicos en concentraciones características y en base a la diferencia de concentraciones de la muestra de LCR respecto a la secreción nasal o al suero se han desarrollado distintos métodos.

Test de la glucosa oxidasa

La medida de la concentración de glucosa de secreción nasal es una prueba de cabecera tradicional para la detección de fugas de LCR ya que la presencia de glucosa indica que las secreciones contienen LCR. Este prueba es fácil de realizar, barata y ampliamente disponible, pero tiene pobre valor predictivo positivo para la fuga de LCR.

• Si la rinorrea contiene glucosa, la especificidad de la prueba de LCR se puede mejorar excluyendo otros factores que aumentan la concentración de glucosa de secreción nasal.
• Si la rinorrea no contiene glucosa, entonces no contiene LCR o bien las concentraciones de glucosa en LCR están por debajo del límite de detección de las tiras (falso negativo). Las concentraciones de glucosa en LCR pueden ser bajas en personas con meningitis bacteriana, hemorragia subaracnoidea, neoplasia y complicaciones neurológicas de la enfermedad del tejido conectivo.

Método enzimático

En las tiras reactivas, el procedimiento de detección de la glucosa se basa en la reacción específica enzimática glucosa-oxidasa y peroxidasa, en dos etapas secuenciales, que al final se acoplan a un cromóforo que modifica su coloración al oxidarse.

En general, el ojo humano es un lector válido de la tira reactiva, porque el contraste de colores que determina la existencia de glucosa es bastante llamativo.

Factores que inducen un resultado falso:

• El ascorbato retrasa la reacción y los salicilatos o sus metabolitos la disminuyen; las concentraciones elevadas de cetonas pueden negativizar la glucosa, lo que debe tenerse en cuenta en sujetos diabéticos en circunstancias de cetoacidosis.
• La levodopa a altas concentraciones negativiza la reacción; el ácido nalidíxico, la fenazopiridina, el azul de metileno y la rifampicina pueden interferir en el cambio de coloración de la tira.
• Las bacterias metabolizan la glucosa, por lo que en entornos infecciosos agresivos a temperatura ambiente pueden evidenciarse falsos negativos.
• Por tratarse de una reacción enzimática, es sensible a la temperatura, por lo que las muestras refrigeradas pueden inhibir la reacción al usar este tipo de tiras.
• Y a la inversa: los oxidantes potentes, como los hipocloritos o el peróxido de hidrógeno, son susceptibles de generar interferencias positivas.

Proteína β2-transferrina

La Proteína β2-transferrina es la forma desializada de la transferrina. Se encuentra principalmente en el LCR, aunque también está presente en la perilinfa y en los humores acuoso y vítreo. No se detecta habitualmente en el suero ni en otras secreciones. Se considera un marcador de referencia de LCR, con una sensibilidad diagnóstica 73-93% y una especificidad del 97-100%.

Sin embargo, la β2-transferrina (también conocida como transferrina deficiente en carbohidratos o CDT) aumenta en el plasma de pacientes con abuso crónico de alcohol, mientras que la saliva contiene isoformas con movilidad electroforética similar.

La Interpretación del gel puede ser difícil, con posible superposición de las áreas de aplicación y el punto de detección de β2-transferrina, y además una alta concentración de transferrina puede interferir con la banda de β2-transferrina.

La principal desventaja de su utilización es que requiere de un método electroforético laborioso para su detección ya que la electroforesis requiere mucho tiempo y es costosa, por lo que no es un método adecuado para urgencias o determinaciones de un solo caso. Además, los equipos necesarios pueden no estar disponible en laboratorios.

Proteína beta-2 transferrina se desializa de la transferrina (Tf) es decir no contiene el ácido neuramínico. Esta variante de la transferrina se encuentra específicamente en LCR, perilinfa y humor acuoso del ojo y es producida por la actividad de la enzima neuraminidasa presente en el cerebro. Esta enzima elimina el ácido siálico de la Tf resultando la formación de la ß2 -Tf que es la isoforma totalmente desializada.

Se ha comprobado que el consumo excesivo de etanol, da como resultado la aparición en suero de las isoformas de TDC asialotransferrina, monosialotransferrina y disialotransferrina. Por ello, se analiza conjuntamente con muestra de suero para descartar la presencia de beta-2 transferrina de origen sistémico que presentan pacientes cirróticos y alcohólicos.

Proteína β-traza (PBT)

La PBT es una proteína con actividad enzimática (prostaglandina-D2 sintasa), sintetizada principalmente en los plexos coroideos y las leptomeninges.

Es una de las proteínas más abundantes del LCR después de la albúmina. Se encuentra también, aunque en pequeñas concentraciones en otras secreciones como el humor acuoso y la perilinfa.

En el suero, el rango de concentración es de 0,12-1,44 mg/L y en el LCR de 11,50-32,60 mg/L.

En realidad, es la segunda proteína más abundante en el LCR (después de la albúmina) y tiene la relación LCR/suero más alta (34:1) de todas las proteínas del LCR, lo que convierte a la BTP en un marcador muy específico para el LCR.

Debido a la concentración de BTP significativamente mayor en LCR, una fuga, incluso cuando está enmascarada con sangre, dará como resultado una concentración superior a la concentración sérica normal más alta. En las secreciones nasales de personas sanas el rango de concentración es de 0,22-1,69 mg/L.

La cuantificación de βTP se realiza utilizando un ensayo inmunonefelométrico a punto final, N Latex betaTP (Dade Behring, Marburg,Alemania) en el analizador BNProSpec (Siemens Healthcare). El reactivo utiliza partículas de poliestireno recubiertas de anticuerpos policlonales de conejo contra βTP humana que es un reactivo policlonal mejorado con látex.

El principal problema de esta determinación es que no existe un consenso respecto al punto de corte más adecuado. Existen además situaciones que dificultan la interpretación de los resultados como son la insuficiencia renal y la meningitis bacteriana, que producen un aumento y una disminución, respectivamente, de las concentraciones de PBT en el LCR.

Las concentraciones séricas de la BTP dependen del aclaramiento renal, al igual que otras pequeñas proteínas plasmáticas y como consecuencia, en suero los niveles de BTP aumentan con la gravedad de la enfermedad renal. Los niveles más altos se han observado en pacientes en hemodiálisis.

Los niveles de BTP en LCR se reducen en pacientes con hidrocefalia de presión normal pero elevada en pacientes con estenosis del canal espinal.

En pacientes con meningitis, los niveles de BTP en LCR se reducen significativamente, pero vuelven a niveles normales al instaurar una terapia antibiótica exitosa.

La concentración basal de BTP en la secreción puede variar dependiendo de la concentración plasmática. Por lo que se aplica el ratio secreción/suero. Un resultado de este ratio <1,02 podría excluir la fuga de LCR en74% de especificidad, mientras que una ratio > 4.9 sugiere fuga con 92% de sensibilidad. En raras ocasiones, valores tan extremadamente bajos de β-TP en el suero puede deberse a un error de pipeteo y, en consecuencia, conducir a proporciones artificialmente elevadas que influyen en la interpretación. En tales circunstancias, sugieren confirmar por repetición. También se pueden encontrar valores elevados de β-TP en suero en pacientes con deterioro de la función renal y potencialmente dar lugar a falsos positivos β-TP.

Las muestras con suero β-TP ≥ 1.3 y cocientes ≤ 1 no deben ser interpretarse como una indicación de fuga de LCR.

Conclusiones

• El estudio bioquímico de LCR permite de una forma sencilla, rápida y no invasiva detectar fístulas en pacientes con licuorrea.
• Los métodos de la glucosa oxidasa y transferrina desializada presentan ciertos inconvenientes en la práctica clínica por lo que su uso es actualmente minoritario.
• El estudio de la proteína beta-traza en líquido con sospecha de fístula tiene muy buena sensibilidad y especificidad para detectar la presencia de LCR.
• No existe consenso sobre el punto de corte más adecuado para considerar positivo el estudio por lo que lo más adecuado es valorar BTP en suero y muestra de líquido