Título general: : Sesiones clínicas del Servicio de Análisis Clínicos del Hospital Universitario de Getafe

Título: Implantación del cociente SFLT-1/PLGF para la predicción y el diagnóstico de la preeclampsia.

 

Introducción

Definiciones

Hipertensión arterial en la gestación

Se define la Hipertensión arterial (HTA) durante la gestación como presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg, en dos tomas separadas al menos 4 horas en el mismo brazo. Se considera en rango de gravedad si: PAS ≥ 160 y/o PAD ≥ 110.

Proteinuria

La Proteinuria es la presencia de proteínas en orina, en ausencia de infección de orina y/o contaminación, mediante alguna de las siguientes opciones:

  • Cociente proteína/creatinina ≥ 30 mg/μmol (opción preferente).
  • Proteínas en orina de 24 horas ≥ 300 mg (0,3 g).
  • ≥ 2+ en tira reactiva de orina.

Aproximadamente un 50% de mujeres con proteinuria sin hipertensión desarrollarán PE en el curso de la gestación.

Crecimiento intrauterino restringido

El CIR es el crecimiento intrauterino restringido, feto bien con Peso fetal estimado (PFE) entre el percentil p 3 y p 10 con alteración Doppler o bien PFE < p 3 independientemente de Doppler feto-materno.

Trastornos hipertensivos

Los trastornos hipertensivos en la gestación asumidos por la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) de la Sociedad Internacional para el estudio de la Hipertensión en el embarazo (ISSHP) se pueden clasificar en:

  • Hipertensión previa a la gestación: HTA presente en las primeras 20 semanas.
  • Hipertensión crónica: HTA presente antes de la gestación o diagnosticada antes de la semana 20 de gestación.
  • Hipertensión gestacional (HG): HTA de nueva aparición después de las 20 semanas de gestación (SG). No asocia proteinuria ni otro signo de PE. Un 25% de los casos puede progresar a PE.
  • PE: HTA de nueva aparición después de las 20 semanas asociada a al menos uno de los siguientes criterios: Proteinuria, Disfunción orgánica materna clínica o analítica, y Disfunción útero placentaria.
  • PE sobreañadida a hipertensión crónica: empeoramiento brusco de la HTA o aparición o empeoramiento de proteinuria o aparición de signos o síntomas de afectación multiorgánica en una paciente con HTA crónica o proteinuria previa.
  • Eclampsia: asociación de convulsiones a PE, no siendo atribuibles a otras etiologías.
  • Síndrome de HELLP: forma grave de PE. Se define por criterios analíticos: anemia hemolítica + elevación de enzimas hepáticas + plaquetopenia.

¿Qué es la preeclampsia?

Es una enfermedad multisistémica con daño endotelial que precede al diagnóstico clínico, afecta a aproximadamente el 3% de las gestaciones en el mundo, está asociada a una importante morbimortalidad tanto materna como neonatal, además de conllevar a la necesidad de finalización pretérmino de la gestación.

En los países desarrollados, la PE es la segunda causa de mortalidad materna.

Hay factores maternos predisponentes como diabetes, hipertensión y enfermedad renal y características maternas como incremento global de la edad materna, etnia, obesidad, técnicas de reproducción asistida, etc.

Además, tiene consecuencias en las mujeres que han sufrido PE después de la gestación, de modo que aumenta el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares durante toda la vida.

Los criterios diagnósticos, clásicamente, están basados en la presencia de hipertensión arterial y proteinuria, sin embargo, dado que no cubren el espectro global de PE, se han actualizado, y, en ausencia de proteinuria, se admite que existe PE cuando aparece hipertensión arterial y algún indicativo de disfunción orgánica materna como uno de los siguientes:

  • Trombocitopenia (recuento de plaquetas ≤100.000/μL).
  • Insuficiencia renal (concentración sérica de creatinina ≥ 1,1mg/dL o incremento de la creatinina sérica del doble, en ausencia de otra enfermedad renal).
  • Alteración de la función hepática (concentración sérica de transaminasas del doble sobre el valor normal).
  • Edema pulmonar.
  • Síntomas cerebrales o visuales.

Criterios de gravedad

Aparición de uno o más de los siguientes criterios:

  • TAS ≥ 160 mmHg o TAD ≥ 110 mmHg en dos ocasiones separadas 6 horas con la paciente en reposo, y se considera HTA severa con cifras de TAS >180 o TAD >120 en dos ocasiones separadas 30 minutos.
  • Pródromos de eclampsia persistentes.
  • Oliguria: ≤ 500 ml en 24 horas o < 90 ml/ 3h o insuficiencia renal.
  • Edema de pulmón
  • GOT o GPT dos veces el límite superior de la normalidad.
  • Trombocitopenia (<100.000 mm3)
  • Hemólisis (LDH x 2 veces el límite superior de la normalidad)
  • Alteración de las pruebas de coagulación.

Clasificaciones

Según su gravedad:

  • Leve: conducta expectante y vigilancia activa.
  • Severa: la conducta habitual es la finalización de la gestación tras la estimulación para la maduración pulmonar fetal, si fuera necesario, y en casos seleccionados conducta expectante y vigilancia intensiva.

Dependiendo de su momento de aparición u origen etiológico:

  • PE temprana o precoz (<34 semanas) o de origen placentario: como consecuencia de una mala placentación. Se relaciona con mayor gravedad y CIR.
  • PE tardía (34 semanas) o de origen materno: cuando la madre tiene factores predisponentes como afectación del árbol vascular. Es más prevalente.
  • PE de origen mixto: cuando coexisten ambos factores, como ocurre en la mayoría de los casos.

Fisiopatología

Se han propuesto varios mecanismos fisiopatológicos de la PE, incluyendo isquemia uteroplacentaria crónica, inadaptación inmunológica, aumento de apoptosis o necrosis de los trofoblastos, exagerada respuesta inflamatoria materna a los trofoblastos, etc.

El inicio parece ser un deficiente reconocimiento inmunológico entre la madre y el trofoblasto, con transformación deficiente en las primeras fases del desarrollo embrionario de las arterias espirales uterinas en verdaderas arterias útero-placentarias.

Además, durante la gestación el organismo favorece la proliferación de linfocitos con actividad reguladora que asegura una cierta inmunosupresión y evita la reacción materna frente a los antígenos fetales.

Sin embargo, en la PE se ha demostrado un aumento de linfocitos Th1 y Th17, que producen citocinas que inducen un estado proinflamatorio y favorecen la incompatibilidad maternofetal, dando lugar a hipoxia, isquemia en la placenta y aumento del estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria. Todo ello conlleva la liberación de factores angiogénicos que dan lugar a una lesión endotelial generalizada, responsable de las manifestaciones clínicas en la madre.

La Inducción de un estado antiangiogénico se debe a que disminuyen los factores con actividad angiogénica, como el factor de crecimiento del endotelio vascular A (VEGF-A) o el factor de crecimiento placentario (PlGF), mientras que aumentan los que presentan actividad antiangiogénica, como la tirosina cinasa tipo fms 1 soluble (sFlt-1) o la endoglina soluble:

  • En un embarazo normal, VEGF-A y PlGF estimulan la angiogénesis regulando la función endotelial mediante la unión a sus receptores específicos, entre ellos el Flt-1.
  • En la PE el exceso de sFlt-1, forma truncada del receptor Flt- 1, actúa como antagonista del VEGF-A y PlGF circulantes, los secuestra y bloquea su actividad, induciendo un estado antiangiogénico.

Marcadores predictores

Actualmente hay multitud de estudios que investigan distintos marcadores que podrían ser útiles en el diagnóstico de PE. Algunos de ellos son:

Ácido úrico

El ácido úrico desciende un 25-35% al principio del embarazo, aumenta después progresivamente, alcanzando valores similares a no embarazadas al final del embarazo. Es un marcador de estrés oxidativo, daño tisular y disfunción renal.

PAPP-A

La Proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) aumenta permanentemente hasta la fecha del parto. Se utiliza en el cribado de aneuplodías del primer trimestre de gestación junto a la fracción beta libre de la HCG.

Parece que en pacientes que desarrollan PE hay una disminución de las concentraciones de PAPP-A al principio del segundo trimestre, pero en el tercer trimestre su concentración es mayor en gestantes con PE respecto a las que no presentan dicha patología.

De forma aislada como predictor de PE presenta una sensibilidad y especificidad bastante bajas y una tasa de falsos positivos (TFP) elevada. Si se combina con el estudio Doppler la tasa de detección puede aumentar significativamente.

sEng

Endoglina soluble (sEng), correceptor de los factores de crecimiento transformantes beta (TGF-β) que se expresa en las membranas de las células endoteliales y el sincitiotrofoblasto.

Es un marcador antiangiogénico al igual que sFlt-1. Se la ha relacionado con la enzima óxido nítrico sintasa, sugiriendo que regula su actividad y el tono vascular.

Se ha demostrado que sus concentraciones están elevadas en sueros de mujeres preeclámpticas y se correlaciona con la severidad de la enfermedad, siendo mejor predictor al principio del segundo trimestre (semana 13) que en el tercero.

Inhibina A

Inhibina A: es una glicoproteina dimérica que forma parte de la familia de los TGFβ y es sintetizada por múltiples tejidos, pero durante el embarazo su principal fuente de producción es la placenta.

En la PE las concentraciones alcanzan 10 veces el valor de los controles del embarazo normal en el tercer trimestre.

Como ocurre con el resto de marcadores, si se combina con otros parámetros como PlGF y el índice de pulsatilidad del estudio Doppler se incrementa notablemente la tasa de detección de PE.

sFlt-1

Forma soluble de la tirosina quinasa 1 (sFlt-1) es la proteína antiangiogénica por excelencia. Es el receptor del VEGF y PlGF y al unirse a ellos impide su funcionamiento adecuado que culmina con disfunción endotelial.

Existen dos formas de este receptor: tirosin quinasa unido a la membrana placentaria, que trasmite las señales angiogénicas (Flt1), y la forma soluble (sFlt-1), cuya única función importante es capturar VEGF y PlGF y restringir o reducir sus concentraciones libres, convirtiéndolos en inaccesibles para interactuar con el receptor Flt1.

Sus niveles se elevan 4-5 semanas antes del inicio de los síntomas.

El gen que lo codifica se localiza en el cromosoma 13, de ahí que se haya visto una incidencia aumentada de PE en madres portadoras de fetos con trisomía 13.

No es un buen marcador predictor en el primer trimestre de gestación, puesto que las concentraciones permanecen estables durante los dos primeros trimestres de gestación, aumentando a partir de la semana 33 rápidamente hasta el parto, y su análisis no es útil para el cribado de PE, pero hay estudios que confirman que los valores de sFlt-1 correlacionan positivamente con la edad gestacional y a partir de semana 35 su aumento es considerable.

PIGF

Factor de crecimiento placentario (PlGF): pertenece a la familia del VEGF. Entre sus funciones destaca que promueve la viabilidad de las células endoteliales, produce un efecto quimiotáctico sobre los monocitos e interviene en procesos de angiogénesis.

En gestaciones normales hay un aumento ininterrumpido durante los dos primeros trimestres de embarazo, con un pico máximo en 29-32 semanas de gestación, disminuyendo posteriormente.

Su disminución entre la semana 33-36 hasta final del embarazo, parece atribuirse al aumento del sFlt-1, y, de hecho, a mayores valores de sFlt-1 menores son los de PlGF.

Sus concentraciones en gestantes con PE son estadísticamente menores respecto a gestantes que no desarrollan dicha patología, desde el final del primer trimestre.

sFlt-1/PIGF

En cuanto al cociente sFlt-1/PlGF: se eleva en PE, alcanzando la máxima diferencia entre las semanas 26 y 31. Después, el cociente tiende a converger en los embarazos normales y con PE, lo que podría limitar su utilidad clínica.

 

Dado que los biomarcadores séricos de forma aislada tienen baja capacidad de predicción, se han probado modelos con mayor sensibilidad y especificidad mediante la combinación de múltiples parámetros: factores maternos, clínicos, marcadores ecográficos Doppler y biomarcadores séricos, siendo el PlGF el más utilizado en combinaciones de primer trimestre.

 

Cribado de PE

Cribado de PE en el primer trimestre

Una de las finalidades del cribado de cualquier enfermedad es implementar estrategias para reducir la presencia de complicaciones relacionadas con dicha enfermedad.

En el caso de la PE, debido a su gravedad, el cálculo del riesgo en el primer trimestre permite una intervención inmediata con la prescripción, cuanto antes, de aspirina como tratamiento preventivo en dosis bajas, puesto que las consecuencias de un falso negativo son mucho mayores para la madre y el feto que el sobretratamiento de un falso positivo.

La adición de PlGF a la combinación de características maternas, presión arterial media (MAP), el índice de pulsatilidad de las arterias uterinas medio (UtA-PI) y la PAPP-A, supone una mejora importante en la detección de preeclampsia precoz, como se observó en un estudio de cribado entre 2014 y 2017 de preeclampsia de aparición temprana realizado en los Hospitales Vall de Hebron y el Hospital Universitario Dexeus, que encontraron un aumento significativo del área bajo la curva (AUC) al añadir la determinación de PlGF, de 0,934 a 0,963 (p = 0,011), con tasas de detección del 58,8 % y 94,1% respectivamente, para una tasa de falsos positivos (TFP) del 10 %.

Cribado de PE en el segundo y tercer trimestre

En 2013, se realizó un estudio prospectivo multicéntrico que valoraba la capacidad de predicción de PlGF para el desarrollo de PE en el transcurso de las 2 semanas siguientes, en gestantes con sospecha de PE entre la semana 20 y 35 de gestación. Se estimó que valores aislados de PlGF por debajo de 100 pg/mL, o del percentil 5, podían predecir el desarrollo de PE con una sensibilidad del 96%.

El cociente sFlt-1/PlGF en combinación con marcadores ecográficos como UtA-PI, constituye un modelo de predicción de PE precoz que ha mejorado la sensibilidad y especificidad en el segundo trimestre.

En 2014 empezaron a proponerse puntos de corte del cociente sFlt-1/PlGF en población gestante con signos y síntomas de PE entre la semana 24 y 37 de gestación. En esa situación clínica, algunos autores describieron que un cociente superior a 85 antes de la semana 34, o superior a 110 después de dicha semana, podía constituir una indicación para inducir el parto prematuro por PE, con una sensibilidad variable que oscila entre el 60 y el 96%, en función del momento de gestación en que se realice la medida.

En 2015, en el estudio PROGNOSIS promovido por ROCHE, se asumió que con cocientes sFlt-1/PlGF inferiores a 38 se alcanzaba un valor predictivo negativo del 99% para PE en la semana siguiente, mientras que entre 38 y 85 se incrementaban el riesgo de parto pretérmino por PE en las siguientes 4 semanas.

Hay multitud de algoritmos y modelos de predicción de PE en el segundo trimestre que incluyen factores de riesgo materno con MAP, UtA-PI, sFlt-1 y PlGF consiguiendo, en gestantes entre la semana 30 y 34, una tasa de detección por encima del 90% para necesidad de parto antes de la semana 37 y del 49% para parto a término por PE, con una tasa de falsos positivos del 5%. Incluso hay algunos autores que proponen un cribado de PE temprana en 2 etapas, utilizando en semana 11-13 factores maternos y MAP, y en semana 19-24 UtA-PI y PlGF, consiguiendo tasas de detección del 71-84%, con el 10% de falsos positivos.

Manejo de la PE

Ante la sospecha de PE en el 2º y 3er trimestre, ya sea de consultas, hospitalización o urgencias, se realizaría la ratio sFlt-1/PlGF, y se actuaría en función de los resultados:

  • < 38: se descarta PE en 4 semanas y se repite la ratio tras este intervalo de tiempo.
  • 38-84: se descarta PE en una semana, tras la cual se repite la ratio.
  • > 85 antes de la semana 34 ó > 110 si es después, se realiza control exhaustivo.

Manejo de la PE con criterios de gravedad

El tratamiento de la PE con criterios de gravedad es la finalización de la gestación, que se realizará teniendo en cuenta la edad gestacional:

  • < 24 semanas: gestación de mal pronóstico. Valorar la finalización por indicación materna.
  • 24 – 31.6 semanas: tratamiento conservador con control materno-fetal intensivo.
  • 32 – 33.6 semanas: tratamiento conservador y manejo en función del modelo predictivo PIERS y la determinación de la ratio sFlt-1/PlGF.
  • ≥ 34 semanas: finalización de la gestación previa maduración pulmonar con corticoides.
  • Entre las semanas 32-34 se indicará la finalización en función de la ratio sFlt-1/PlGF o el riesgo de efecto adverso según el modelo predictivo PIERS, que predice la probabilidad de la paciente de desarrollar un efecto adverso en los próximos 7 días, mediante una calculadora gestacional, que combina la edad gestacional con signos clínicos y parámetros de laboratorio: Si el riesgo de presentar un efecto adverso es inferior al 5% y la ratio es ≤ 655, se mantendrá una conducta expectante, revaloración del riesgo a los 7 días y finalización de la gestación a partir de la semana 34 (previa maduración pulmonar con corticoides); Si a partir de las 32 semanas el riesgo de presentar un efecto adverso es superior o igual al 5% o la ratio sFlt-1/PlGF >655 se finalizará la gestación (previa maduración pulmonar con corticoides) o inmediatamente si es posterior a la semana 35.

En cuanto a los criterios de finalización inmediata (independientes de la edad gestacional):

  • PA grave que no se controla farmacológicamente.
  • Pródromos de eclampsia persistentes que no ceden con el tratamiento profiláctico.
  • Signos de pérdida de bienestar fetal.
  • Afectación orgánica materna progresiva con deterioro renal, hepático, plaquetopenia, etc.
  • Aparición de complicaciones maternas graves como hemorragia cerebral, edema de pulmón que no responde al tratamiento, etc.

Tratamiento de la PE

El tratamiento definitivo es la finalización de la gestación, pero hasta que se pueda llegar a ese momento, se puede tratar farmacológicamente las formas graves según sintomatología con:

  • antihipertensivos
  • anticonvulsivantes (sulfato de magnesio)
  • corticoides (necesaria maduración pulmonar del feto)
  • medicamentos que prevengan la PE o sus complicaciones: estatinas, y vasoprotectores como metformina y plasmaferesis de sFlt 1.

Con la detección de riesgo de PE en el cribado del primer trimestre, recientemente, el ensayo ASPRE, realizado con 26941 mujeres con embarazo único y publicado en 2017, ha demostrado que el ácido acetil salicílico (AAS) a dosis bajas (150 mg/día) en pacientes con alto riesgo de desarrollar PE (> 1/ 100), iniciada por debajo de la semana 16 y mantenida hasta las 36 semanas, disminuye en aproximadamente un 62 % el riesgo de PE de aparición temprana (por debajo de la semana 34 de gestación).

Existen varios estudios para encontrar un medicamento que prevenga la PE o sus complicaciones.

Por último, en mujeres con alguna complicación relacionada con hipertensión en el embarazo habría que realizar consejo preconcepcional para el manejo de las futuras gestaciones.

Resumen de la Declaración de consenso de la SEGO 2017

  • Un cociente sFLT1/PlGF < 38 descarta la PE independientemente de la edad gestacional durante al menos una semana.
  • Con un cociente sFLT1/PlGF > 85 (PE de inicio temprano) o > 110 (PE de inicio tardío), la PE es altamente probable. Cocientes severamente elevados (> 655 a < 34 semanas; 201 a > 34 semanas) se asocian estrechamente con la finalización de la gestación en 48 h.
  • Con un cociente de sFlt-1/PlGF > 85 (PE de inicio temprano) o > 110 (PE de inicio tardío), repetición de la medición transcurridos entre dos y cuatro días y seguimiento.
  • Un cociente de sFlt-1/PlGF de 38-85 (PE de inicio temprano) o 38-110 (PE de inicio tardío) proporciona información del paciente antes de la aparición de signos y síntomas manifiestos, y da información adicional sobre aquellas mujeres con un riesgo moderado o elevado de desarrollar PE en un plazo de cuatro semanas.
  • Se ha demostrado la eficacia del cociente sFlt-1/PlGF como ayuda en el diagnóstico de la PE.

 

Conclusiones

  • Basadas en la Guía asistencial de la SEGO

 Cribado de PE

pe cribado

Prevención de PE

pe prevencion

Diagnóstico y manejo de PE

pe manejo

 

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