TVP. Trombosis venosa profunda # TEP. Tromboembolismo pulmonar # CID. Coagulación intravascular diseminada

Hemostasia

La hemostasia es el conjunto de mecanismos que el organismo pone en marcha cuando ocurre un traumatismo que conlleva una lesión vascular, tiene como finalidad la formación de un tapón hemostásico el cual permita el cese de la hemorragia. Se trata de un proceso dinámico y perfectamente regulado que mantiene la fluidez de la sangre y la integridad del sistema vascular.

Se compone por tres componentes fundamentes que juegan un papel activo en una serie de fases ordenadas que veremos a continuación: el endotelio vascular, las plaquetas, y el sistema de coagulación. Por otra parte, de forma complementaria a lo que hacen estos tres componentes cuya finalidad es la formación del coágulo, encontramos el sistema fibrinolítico que permite mantener el equilibrio destruyendo dicho coágulo una vez alcanzado el cese de la hemorragia, evitando de esta forma fenómenos de trombosis.

Hemostasia primaria

1. Fase vascular: vasoconstricción

Los vasos sanguíneos se encuentran compuestos por tres capas. En primer lugar, encontramos una capa externa de tejido conjuntivo que sirve como soporte; a continuación, la capa media de tejido muscular liso que puede permanecer relajada o contraerse; finalmente la capa más interna formada por células endoteliales que liberan factores que actúan sobre la capa media influyendo en su nivel de contracción/relajación.

Cuando existe una lesión en un vaso, el músculo liso de su capa media se contrae, produciéndose esta primera fase de vasoconstricción que limita las pérdidas de sangre. En un primer momento la liberación por parte de las células endoteliales de factores vasoconstrictores como la endotelina (factor vasoconstrictor más potente) va a ser resultado de un reflejo del SNC. Más tarde, dicha vasoconstricción será mantenida por otras sustancias vasoconstrictoras liberadas por las plaquetas como la serotonina y el calcio.

2. Fase plaquetaria: formación del tapón plaquetario

A continuación, pasa a formarse el tapón plaquetario primario. Dicha fase a su vez se subdivide en tres fases:

Adhesión de las plaquetas al endotelio: puede llevarse a cabo de forma directa por unión de la glucoproteína (GP) Ia-IIa de la plaqueta al colágeno expuesto debido a la lesión endotelial, o bien usando como puente el Factor de Von Willebrand (FVW) como es el caso de que dicha unión se dé mediante la GP Ib-IX.

Activación de las plaquetas: la trombina y el colágeno expuesto en el punto de lesión son potentes activadores de esta fase. Esta activación implica la liberación del contenido granular del interior de las plaquetas constituido por factores plaquetarios proagregantes como ADP, Ca, 5-HT3 y TXA2. Las plaquetas emiten pseudópodos hacia el exterior para favorecer la formación del tapón a la vez que pasan a expresar en su superficie GP IIb-IIIa.

Agregación plaquetaria: se produce gracias a la GP IIb-IIIa mediante enlaces cruzados en los que actúan el fibrinógeno y el FVW como puente.

Hemostasia secundaria

Fase de coagulación: formación del coágulo definitivo de fibrina

En la hemostasia secundaria encontramos la fase de coagulación que va encaminada a la formación del coágulo definitivo de fibrina. Para dicha formación va a ser necesaria una serie de factores de coagulación los cuales son zimógenos (formas inactivas de enzimas) que van activándose en cascada.

Dicho proceso ocurre mediante la vía intrínseca (proceso más lento e iniciado por factores presentes en la propia sangre) en la que intervienen el XII, XI, IX, VIII y X; o bien mediante la vía extrínseca (mucho más rápida) que comienza con la liberación del FT por parte de la membrana de los tejidos dañados, y en la que intervienen además de dicho factor tisular (FIII), el VII y X.

En cada una de las dos vías el factor X es activado de manera diferente y es a partir de ese momento donde ambas confluyen en lo que se conoce como vía común. Ésta comienza con la formación del Complejo activador de protrombina constituido por FXa, FVa, iones Ca2+ y fosfolípidos. Como su nombre indica, este complejo es el responsable de la activación de protrombina (FII) a trombina (FIIa) que a su vez produce el paso de fibrinógeno (FI) a fibrina (FIa) que es un monómero que se une a otros monómeros para dar lugar a una malla débil de fibrina. El factor estabilizador de fibrina (FXIII) convierte los puentes de hidrógeno de dicha malla en enlaces covalentes para convertirla en una malla estable. La fibrina al precipitar de esta forma alrededor del tapón plaquetario da lugar al trombo secundario definitivo.

Fibrinolisis

Para que exista una hemostasia normal necesitamos un equilibrio entre acciones procoagulantes (todo el proceso anteriormente descrito que termina con la formación del coágulo definitivo) y acciones anticoagulantes. Estas últimas podemos dividirlas en dos grupos: los inhibidores de la coagulación o anticoagulantes naturales como son la proteína C, la proteína S, la antitrombina III (AT-III) y el inhibidor de la vía del factor tisular; y por otro lado el proceso de fibrinolisis.

La fibrinolisis es una cascada enzimática que consta de activadores e inhibidores, destacando como activador el factor activador de plasminógeno tisular que permite la activación de plasminógeno a plasmina. La plasmina actúa en la superficie del trombo provocando la lisis de la fibrina y dando lugar a los productos de degradación de la fibrina entre los que se encuentra el dímero D que es el más importante de ellos.

Dímero D

Como se ha dicho previamente, es un péptido resultante de la degradación de la fibrina por la acción de la plasmina durante el fenómeno de fibrinólisis.

Sus elevaciones se detectan en plasma al inicio de la formación del trombo y dicho aumento suele persistir alrededor de una semana. Por este motivo, es posible encontrar niveles elevados en situaciones con actividad fibrinolítica tales como el infarto de miocardio, coagulación intravascular diseminada, neumonía, insuficiencia cardiaca, cirugía, hemorragias, traumatismos, neoplasias o sepsis, al igual que en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa.

Debido a que puede encontrarse elevado en múltiples y variados procesos, la medición del dímero D es un método sensible pero no específico y por ello valores elevados resultan de escasa utilidad para establecer el diagnóstico (bajo valor predictivo positivo) aunque está demostrado que concentraciones normales pueden ser de gran valor para excluir el diagnóstico (elevado valor predictivo negativo).

La vida media es de unas 8 horas y se elimina principalmente por vía renal, en menor medida por el sistema mononuclear fagocítico.

En nuestro laboratorio las concentraciones de Dímero D se miden mediante el uso de un analizador de coagulación completamente automatizado para uso diagnóstico “in vitro” que consta de una unidad principal que realiza los análisis de las muestras y una unidad de procesamiento de la información que procesa los datos que genera la unidad principal. Este equipo puede analizar muestras mediante métodos coagulativos, cromogénicos e inmunológicos (como el caso del dímero D, basado en una prueba de aglutinación en látex). La muestra usada para el procesamiento es plasma anticoagulado con citrato sódico (3,2%)

Cuando las partículas de látex recubiertas con anticuerpos específicos se unen al antígeno en estudio presente en la muestra (DD) determinan una aglutinación, esto conlleva un cambio en la densidad óptica de la muestra con un aumento de la turbidez que se cuantifica por fotometría o nefelometría.

Respecto a la fase preanalítica, por estudios realizados en nuestro propio laboratorio, se ha demostrado que no existen diferencias significativas en la medición de los niveles de Dímero D pasadas 6 horas a temperatura ambiente desde la llegada de la muestra, pudiéndose de esta forma ampliar la validez de esta prueba hasta transcurrido ese tiempo (“Adecuación del tiempo de validez de medida del Dímero D en plasma”). Asimismo, se comprobó que se obtiene una interferencia de signo positivo a partir de un índice hemolítico de 70 (“Estudio de la interferencia por hemólisis en un perfil básico de coagulación”) y que por encima de un índice lipémico de 490 el analizador no es capaz de dar resultados debido a la interferencia (“Estudio de la interferencia causada por la lipemia en el análisis de magnitudes de coagulación y hematimetría”).

Fisiopatología de la coagulación

A continuación, se divide la fisiopatología de la coagulación en dos grandes grupos según encontremos defectos que desemboquen en hemorragias: diátesis hemorrágicas; o bien defectos que conlleven una formación excesiva de coágulos anormales: síndromes de hipercoagulabilidad o trombofilias.

Diátesis hemorrágicas

Las diátesis hemorrágicas pueden definirse como aquellas alteraciones que conducen al sangrado excesivo de los vasos de forma espontánea o por mínimos traumatismos. Podemos encontrar diferentes grupos según la causa que las origina, cada uno de ellos afecta a los diferentes componentes descritos anteriormente en la formación del trombo definitivo.

Diátesis angiopáticas o vasculares: por destrucción acelerada o síntesis anormal de la pared vascular (por ejemplo, enfermedades que afectan a la correcta síntesis del colágeno).

Diátesis trombopáticas: alteración funcional de las plaquetas de carácter congénito (alteración de la adhesión: enfermedad de las plaquetas grises o síndrome de Bernard-Soulier en la que se afecta la GP Ib-IX; alteración de la agregación: tromboastenia de Glanzmann en la que se afecta la GP IIb-IIIa), o de carácter adquirido (como las asociadas a síndromes mieloproliferativos o a insuficiencia renal crónica).

Diátesis trombopénicas: alteración cuantitativa de las plaquetas que se debe a una disminución en su número por causa dilucional (tras una hemorragia masiva no se reponen), distributiva (como en el hiperesplenismo que el bazo aumentado de tamaño las retiene), hipoproductiva (en aplasia medular o síndrome mielodisplásico que conlleva defectos en su producción), o destructiva de origen inmune (algunos fármacos que promueven la formación de autoanticuerpos contra ellas como la heparina; purpura trombopénica idiopática donde encontramos autoanticuerpos contra algunas de sus GP de superficie), o destructiva de tipo microangiopática donde encontramos la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome hemolítico urémico.

Diátesis plasmopáticas: alteración de los factores que intervienen en el sistema de coagulación:

Por deficiencia de factores de coagulación.

Hipocoagulabilidad congénita: hemofilias asociadas al cromosoma X (A que afecta al FVIII y B que afecta al FIX), enfermedad de Von Willebrand.

Hipocoagulabilidad adquirida: déficit de vitamina K (causa más frecuente debido al uso de anticonceptivos orales que actúan como antagonistas), insuficiencia hepatocelular.

Por consumo excesivo de factores de coagulación:

Coagulación intravascular diseminada (CID)

Coagulación intravascular diseminada (CID)

Consiste en una activación excesiva y diseminada del sistema de coagulación. Por su parte, los inhibidores de la coagulación presentan una incapacidad para frenar tal actividad.

Se generan elevadas cantidades de fibrina que forman microtrombos en pequeños y medianos vasos produciendo oclusión trombótica lo cual puede dar lugar a isquemia tisular, necrosis, y en última instancia a fallo multiorgánico. Debido a esta microtrombosis sistémica se pone en marcha una hiperfibrinolisis secundaria que da lugar elevadas cantidades de productos de degradación de la fibrina y dímero D.

Los hematíes que viajan por los vasos quedan atrapados en las mallas de fibrina sufriendo roturas mecánicas (esquistocitos) produciéndose anemia hemolítica microangiopática.

Asimismo, debido al consumo de las plaquetas y de los factores de coagulación en la formación de trombos, van a darse de forma simultánea hemorragias intensas y graves.

Por tanto, en la CID, el desbordamiento de los mecanismos lleva a una generación masiva tanto de trombina (procoagulante) como plasmina (anticoagulante) las cuales viajan por el torrente circulatorio causando las manifestaciones clínicas fundamentales de la enfermedad: trombos y hemorragias.

Las causas de la CID incluyen: infecciones/sepsis, traumatismos graves, neoplasias, LAM3, complicaciones obstétricas, situaciones caracterizadas por destrucción tisular con liberación de factor tisular y citoquinas.

La CID puede clasificarse en aguda o crónica dependiendo de la rapidez de instauración y propagación. Las causas más frecuentes de CID aguda son la sepsis bacteriana y los politraumatismos, mientras que la CID crónica está causada por el feto muerto retenido, aneurismas de aorta abdominal o síndrome de Trousseau.

Ejemplos de CID localizada son el aneurisma de aorta abdominal y la abruptio placentae (desprendimiento prematuro de la placenta), mientras que sepsis y quemaduras serían modelos de CID sistémica.

Una caracterización adicional de la CID se basaría en la manifestación clínica predominante. Un ejemplo de CID con predominio trombótico lo constituye el síndrome de Trousseau, mientras que la reacción hemolítica transfusional (por ejemplo, incompatibilidad AB0) o la leucemia promielocítica constituyen ejemplos de CID con predominio hemorrágico.

El diagnóstico de la CID se basa preferentemente en el cuadro clínico, considerando la historia clínica y los factores desencadenantes, complementado con las alteraciones en pruebas específicas de laboratorio como son: tiempo de tromboplastina parcial activada y tiempo de protrombina muy aumentados debido al consumo de los factores de coagulación; fibrinógeno muy disminuido (o aparentemente normal debido a que también es un reactante de fase aguda positivo por lo que la enfermedad de base puede aumentar sus cifras); dímero D aumentado debido a la hiperfibrinolisis secundaria promovida por los elevados niveles de plasmina; recuento plaquetario disminuido (por consumo); en frotis sanguíneo presencia de esquistocitos y confirmación de la plaquetopenia.

Como se ha señalado, sus manifestaciones clínicas son la hemorragia y la trombosis, solas o en combinación, generalmente acompañadas de disfunción orgánica progresiva. La hemorragia suele ser de presentación aguda y afecta a múltiples lugares, si bien es frecuente en sitios de punción venosa o arterial. Es frecuente la presencia de petequias y púrpura, que puede progresar a púrpura fulminante (con necrosis de zonas extensas en la piel), especialmente en la sepsis. La hemoglobinuria puede ser un dato indicativo de hemólisis. La inestabilidad hemodinámica (hipotensión arterial) es frecuente en la CID aguda e implica elevada mortalidad.

El tratamiento consiste por un lado en tratar la patología de base debido a que es secundaria a otro proceso patológico, y también el uso de hemoderivados como puede ser la transfusión de plaquetas, de concentrados de fibrinógeno y plasma fresco (en hemorragia activa y valores bajos de fibrinógeno) e inhibidores de la coagulación (proteína C, antitrombina III).

Síndromes de hipercoagulabilidad o trombofilias

Los síndromes de hipercoagulabilidad o trombofilias van a consistir en alteraciones que conducen a la formación de coágulos anormales, es decir, en ausencia de lesión vascular, fenómeno que se conoce como trombosis.

La trombosis va a ser una manifestación clínica que acompaña a múltiples trastornos como son: las deficiencias de anticoagulantes (AC) naturales (AT-III, proteínas C y S, inhibidor de la vía del factor tisular); el síndrome antifosfolipídico (por presencia del AC lúpico o anticuerpos anticardiolipina que favorecen la formación de trombos...); el FV Leiden (presente en el 90% de los casos en los que encontramos resistencia a la proteína C activada); niveles elevados de FVIII; mutación del gen de la protrombina; la homocistinuria homocigótica (hiperhomocisteinemia) que es un trastorno del metabolismo que también provoca varias alteraciones a nivel de la coagulación; y déficits en el sistema fibrinolítico (aumento del inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina, disminución del factor que activa el plasminógeno a plasmina...). Otras situaciones fisiológicas o fisiopatológicas como el cáncer, la Diabetes Mellitus, el embarazo, los anticonceptivos orales que disminuyen los niveles de AT-III, las dislipemias, el síndrome nefrótico...

La mayoría de estos trastornos se acompañan de un aumento en el riesgo de trombosis, de la formación de coágulos anormales los cuales suelen formarse en grandes venas de las piernas dando lugar a la Trombosis Venosa Profunda, pudiendo desprenderse el trombo de esta zona, pasando a denominarse émbolo y viajando por el torrente circulatorio hasta llegar a la zona derecha del corazón, alcanzando finalmente las arterias pulmonares dando lugar a lo que se conoce como Tromboembolismo Pulmonar que constituye la complicación más grave que puede darse en cualquier tipo de trombosis.

Enfermedad tromboembólica venosa (ETV): Trombosis venosa profunda (TVP) y Tromboembolismo pulmonar (TEP)

Las localizaciones más frecuentes de la TVP son: región sural (distal), femoropoplítea e iliocava (proximal, supone un mayor compromiso hemodinámico). El 50% de las TVP conllevan TEP silente. Por su parte, el 70% de los TEP asintomáticos presentan TVP coexistente extensa y proximal.

La evolución del TVP puede ser: la lisis espontánea del coágulo, que dicho coágulo permanezca localizado, que progrese a venas mayores convirtiéndose en proximal.

La mitad de las TVP proximales no embolizan y evolucionan a la curación, al síndrome postrombótico o a la TVP recurrente; la otra mitad embolizan al territorio pulmonar por lo que a las anteriores opciones evolutivas se les suma la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica y la muerte.

El diagnóstico se basa en la historia clínica y las manifestaciones, clasificándose en base a esto en riesgo bajo, moderado o alto de padecer la patología. Asimismo, las alteraciones analíticas y la medición de los niveles de dímero D ayudan al diagnóstico.

Entre los factores de riesgo para desarrollar ETV encontramos: edad avanzada (crecimiento exponencial a partir de los 50 años), antecedentes familiares de dicha patología (duplica o triplica el riesgo de padecerla), inmovilidad (disminuye con la cronicidad de la misma), cirugía (abdominal mayor, coronaria, ortopédica mayor de cadera y rodilla, neurocirugía y de politraumatizados) teniendo también influencia el tipo de anestesia usada, cáncer (sobre todo en caso de metástasis o/y quimioterapia), traumatismos, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo de miocardio, accidentes cardiovasculares, sepsis, hipotiroidismo, enfermedad inflamatoria intestinal, fibrilación auricular...

La ETV adecuadamente diagnosticada y tratada no suele ser letal, las recurrencias son poco frecuentes y el pronóstico viene determinado por la enfermedad subyacente. El tratamiento de TVP y TEP va a ser similar. Asimismo, está recomendado recurrir a él en casos de TVP proximal, TVP distal sintomática y TEP. Va a comprender un tratamiento anticoagulante agudo durante 5-10 días con heparina IV más profilaxis secundaria con anticoagulantes orales o un método alternativo durante al menos seis meses.