Los insulinomas son tumores neuroendocrinos pancreáticos infrecuentes, generalmente benignos y de pequeño tamaño, que se caracterizan por secretar insulina en el contexto de hipoglucemia. Los mecanismos no están aclarados, si bien se ha observado la presencia de una variante de ARNm de insulina además de un procesamiento anómalo de la proinsulina.

En un insulinoma, el organismo crea una respuesta a la hipoglucemia e hiperinsulinemia generada: secreción de hormonas glucemiantes y aparición de síntomas adrenérgicos y de neuroglucopenia.

Diagnosticar esta patología es complicado debido a la existencia de numerosas situaciones en las que se puede originar hipoglucemias y a la dificultad para localizar el tumor en el páncreas. Para descartar su presencia se realizan pruebas de imagen junto con test del ayuno. En caso de alta sospecha también podría realizarse un test de estimulación intraarterial con calcio (TEIC) mediante cateterismo selectivo. La cirugía es el tratamiento de elección.

EL LABORATORIO EN EL DIAGNÓSTICO DEL INSULINOMA

Historia

Los insulinomas fueron por primera vez descritos vez en 1902 por Nicholls y posteriormente en 1927 por Wilder et al. Pero no fue hasta 1938 cuando Whipple describió la triada característica de éstos: síntomas neurológicos de hipoglucemia, niveles de glucosa por debajo de 50mg/dL y alivio inmediato de los síntomas tras la ingesta de glucosa. Y fue en 1996 cuando se realizó la primera laparoscopia exitosa para la extirpación de un insulinoma.

Epidemiología

Con una incidencia anual sobre 1 caso cada millón de habitantes, y ligera predominancia en mujeres, el insulinoma se puede presentar a cualquier edad pero la edad media de aparición se sitúa en la quinta década de vida.

Fisiopatología

Los insulinomas son tumores neuroendocrinos pancreáticos infrecuentes, generalmente benignos y de pequeño tamaño, que se caracterizan por secretar insulina en el contexto de hipoglucemia. Suelen manifestarse como adenomas solitarios (80%), microadenomas múltiples (10%) o carcinomas (10%).

En ocasiones, algunos insulinomas secretan otras hormonas distintas a la insulina como pueden ser: gastrina, glucagón, somatostatina, etc. Los insulinomas son los tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionantes más comunes.

Además, los insulinomas son la causa más común de hipoglucemia que se origina por hiperinsulinismo endógeno aunque, en presencia de hipoglucemia es poco común que se deba a un insulinoma.

Genética

Se ha observado que la expresión de diversos genes implicados en la regulación de la secreción de insulina está alterada en los insulinomas. Los mecanismos no están aclarados, si bien se ha observado la presencia de una variante de ARNm de insulina además de un procesamiento anómalo de la proinsulina lo que conlleva a que en muchas ocasiones la relación plasmática de proinsulina:insulina esté aumentada.

La mayoría de los insulinomas son tumores esporádicos, siendo menos del 10% tumores familiares asociados a MEN1 (neoplasia endocrina múltiple tipo 1). MEN1 es una enfermedad autosómica dominante muy infrecuente, que se caracteriza por el desarrollo de tumores paratiroideos, endocrinos enteropancreáticos e hipofisiarios. El síndrome se debe a una mutación germinal inactivadora del gen menina. Este gen, es un supresor tumoral, que se encuentra localizado en el cromosoma 11 (11q13).

Cuadro clínico

En un insulinoma, el organismo crea una respuesta a la hipoglucemia e hiperinsulinemia generada: secreción de hormonas glucemiantes (glucagón, adrenalina, hormona del crecimiento y cortisol) y aparición de síntomas adrenérgicos y de neuroglucopenia e inhibición de la cetogénesis. Por tanto, los cuadros clínicos que se encuentran son de ansiedad, debilidad, diaforesis, palpitaciones, hambre, cefalea, diploplía, visión borrosa, confusión…

Hay que tener en cuenta que los síntomas pueden ocurrir sobre todo por la noche o a primera hora del día, aunque también puede darse si el paciente hace ejercicio, toma alcohol, en dietas hipocalóricas o por tratamiento con sulfonilureas (son capaces de producir un aumento de insulina y péptido C no diferenciable del insulinoma).

Diagnóstico

En el diagnóstico del insulinoma es importante, en primer lugar, realizar un diagnóstico diferencial con las posibles causas de hipoglucemia.

Fisiológicamente, la insulina regula de manera estrecha las concentraciones de glucosa plasmática. Después de la ingesta de alimentos, esta hormona es secretada por las células beta del páncreas en respuesta al estímulo de glucosa. Cuando los niveles de glucosa disminuyen a valores normales, disminuye a su vez la concentración plasmática de insulina.

Fisiopatológicamente, en situación de insulina este proceso está alterado. La presencia del tumor en las células beta pancreáticas provoca que la secreción de insulina es independiente de la concentración de glucosa en sangre y es por ello que en pacientes con insulinoma existe una situación de hipoglucemia con hiperinsulinismo.

Diagnosticar esta patología es complicado debido a la existencia de numerosas situaciones en las que se puede originar hipoglucemias y a la dificultad para localizar el tumor en el páncreas.

La primera aproximación que se puede llevar a cabo para realizar un diagnóstico de insulinoma es el análisis de los niveles séricos de glucosa e insulina. En 2009 la Sociedad de Endocrinología determinó que el diagnóstico de insulinoma se podría realizar cuando se obtuviera una glucemia < 55 mg/dL con niveles de insulina > 3 µU/mL. Además, se pueden determinar los niveles de péptido C (para descartar que se trate de insulina exógena) y de pro-insulina entre otros.

Es posible, que aunque se detecten situaciones de hipoglucemia y el paciente presente la sintomatología característica de insulinoma (triada de Whipple: síntomas neuroglucopénicos, hipoglucemia <50mg/dL y síntomas de alivio post ingesta de glucosa), no sea posible la determinación de niveles elevados de insulina en sangre periférica. Por lo que, para descartar su presencia, se realizan pruebas de imagen junto con test del ayuno.

Junto con el test del ayuno, es fundamental realizar pruebas de imagen para determinar la localización del insulinoma. Las técnicas de imagen que se suelen utilizar son: ecografía, ecografía endoscópica, ecografía intraoperatoria, tomografía computarizada, resonancia magnética… Cuando estas técnicas no han conseguido localizar el tumor, y hay alta sospecha también podría realizarse un test de estimulación intraarterial con calcio (TEIC) mediante cateterismo selectivo.

¿Cómo se lleva a cabo el test del ayuno?

El test del ayuno es una de las pruebas más utilizadas. Se recomienda provocar un ayuno vigilado de 48-72 horas. Si en este tiempo no hay ningún episodio de hipoglucemia, se descarta la presencia de insulinoma. Esto no suele ocurrir, pues el 90% de los pacientes que se someten a esta prueba, a las 48h presentan algún episodio de hipoglucemia (66% a las 12h, 80% a las 24h, 90% a las 48h y >99% a las 75h).

El paciente no puede tomar ningún tipo de alimento ni de bebida calórica. Los niveles de glucosa se determinan cada 6 horas y empezar a medir cada 2 horas cuando los niveles desciendan por debajo de 60 mg/dL. Una vez se haya llegado a situación de hipoglucemia (<45 mg/dL) y el paciente presente síntomas, se deberá determinar en una muestra de sangre periférica los niveles de glucosa, insulina, péptido C, proinsulina, anticuerpos para insulina, b-hidroxibutirato (marcador de acción anticetogénica de la insulina) y sulfonilureas si fuera posible. Además, es interesante realizar el índice insulina-glucosa (>0.4 en pacientes con insulinoma).

Tratamiento

La tasa de curación del insulinoma se acerca al 100% para tumores pequeños, únicos y benignos.

La cirugía es el tratamiento de elección. Es importante evitar situaciones de hipoglucemia. La técnica a elegir se decidirá dependiendo del tamaño, localización, naturaleza, si es benigno o maligno, o si hay metástasis. Entre las técnicas quirúrgicas que se pueden llevar a cabo nos encontramos: enucleación, pancreatectomía distal o total, técnica de Whipple y resección de metástasis.

Una vez se ha llevado a cabo la resección quirúrgica aunque los niveles de glucosa suelen aumentar rápidamente en sangre a niveles de 120-140 mg/dL, es importante mantener la administración de la solución glucosada.

El tratamiento farmacológico queda reservado para aquellos pacientes en los que exista enfermedad metastásica no quirúrgica, imposibilidad de intervención quirúrgica o recidivas. En éstos, es importante instruir en una buena alimentación de comidas fraccionadas y frecuentes ya que alrededor de la cuarta parte de los pacientes presentan un aumento de peso significativo por incremento de la ingesta como mecanismo contra la aparición de la sintomatología por hipoglucemias. Entre los fármacos que se pueden utilizar se encuentra el diazóxido, que actúa inhibiendo directamente la secreción de insulina por acción directa sobre las células beta pancreáticas y estimula además la glucogenolisis, y los bloqueadores de los canales de calcio (verapamilo) o análogos de somatostatina (octeótrido), entre otros.

CASO CLÍNICO

Mujer de 47 años que acude por hipoglucemias repetidas con síntomas consistentes en sudoración, hormigueo en labios y manos acompañado de sensación de hambre y fuerte malestar. Las determinaciones de glucosa e insulina y la ratio insulina/glucosa en el test del ayuno, objetivaron la existencia de insulinoma, sin embargo no se pudo descartar ni confirmar su presencia mediante las pruebas de imagen realizadas (resonancia magnética, endoscopia y estudio con Tektrotyd-99mTc receptor somatostatina). Por ello, se decidió la realización de un test de estimulación intraarterial con calcio (TEIC). ¿En qué cosiste el TEIC?

El páncreas está irrigado por las arterias gastroduodenal, esplénica y mesentérica superior, irrigando cada una de ellas un área preferente dentro del páncreas. Mientras que las células beta normales no responden a la infusión de calcio, en pacientes con insulinoma estas células incrementan la secreción insulínica tras la administración de calcio. Además, para valorar áreas de hiperinsulinismo en el hígado, se lleva a cabo la infusión de calcio también en la arteria hepática común.

La infusión de calcio se realiza en las cuatro arterias: gastroduodenal, esplénica, mesentérica superior y hepática común; determinando los niveles de insulina en la vena hepática derecha a diferentes tiempos: basal, 30, 60, 90 y 120 segundos. Es importante realizar todo el procedimiento en una arteria y una vez terminado, pasar a la infusión de calcio en la siguiente arteria. En todo momento, hay que determinar los niveles de glucosa capilar y monitorizar los posibles signos sugestivos de hipoglucemia.

La realización de la TEIC en el caso clínico expuesto condujo a las determinaciones que se observan en la siguiente tabla:

¿Cómo se interpreta la TEIC?

Se lleva a cabo una comparación de la insulinemias en la vena hepática derecha antes y después de la infusión de calcio en las cuatro arterias. Cuando el ratio en alguno de los tiempos sea >2:

• En arteria gastroduodenal o mesentérica superior: insulinoma en cabeza de páncreas o proceso uncinado.
• En arteria esplénica: insulinoma en localización corporocaudal.
• En arteria hepática común: insulinoma con extensión metastásica al hígado.
• En más de una arteria: considerar hiperplasia de células betas o mutación en genes reguladores de la secreción de insulina.

Tras realización del TEIC (tabla 2) se concluyó que el tumor se localizaba en el cuerpo del páncreas pues la ratio era >2 en la arteria esplénica.

Una vez diagnosticada, la paciente continuó su tratamiento con diazóxido hasta que dos meses después en la cirugía se extirpó un nódulo de 13mm de diámetro por laparotomía. Meses después en la analítica de control los niveles de glucosa, insulina, ratio insulina/glucosa y péptido C eran normales. Por lo tanto, la paciente cumple criterios de curación de insulinoma y no precisa tratamiento.