INTRODUCCIÓN

Cuando hablamos de enfermedades raras nos vamos a referir a patologías que presentan una frecuencia inferior a 5 casos por cada 10.000 habitantes. A pesar de ser patologías poco frecuentes afectan a un gran número de personas, según la Organización Mundial de la Salud (OMS) existen cerca de 7.000 enfermedades raras que afectan al 7% de la población mundial.

Estas enfermedades se caracterizan por ser en su mayoría crónicas y degenerativas.

Dentro del grupo de las enfermedades raras encontramos a las endocrinopatías raras. Podemos dividirlas en 5 grupos, las enfermedades que afectan al eje somatotropo, como el enanismo de Laron y la acromegalia, las que afectan al eje adrenocorticotropo, donde se engloba el síndrome de Cushing, la enfermedad de Addison y la hiperplasia suprarrenal congénita, el feocromocitoma, las neoplasias endocrinas múltiples de tipo I y II y por último la enfermedad de Reifenstein.

A continuación estudiaremos cada una de ellas, viendo sus características generales y las pruebas bioquímicas que ayudan a su diagnóstico.

EJE SOMATOTROPO

Cuando hablamos de patologías que afectan al eje somatotropo nos vamos a referir a aquellas enfermedades donde se encuentra una afectación o disfunción de la hormona de crecimiento (GH) o somatotropina. Esta hormona es secretada por las células somatotropas de la hipófisis anterior, que va a liberarse de forma pulsátil. Presenta ritmo circadiano, siendo el momento de mayor producción el de las fases 3,4 del sueño REM. En condiciones normales los niveles se sitúan entre 0-3 ng/ml en adulto, presentando un máximo de producción durante la pubertad. Con la edad disminuye alcanzando su mínimo alrededor de los 80 años lo que se conoce como somatopausia.

La síntesis y liberación de GH va a ser regulada por dos factores hipotalámicos: la hormona liberadora de GH (GHRH), que la estimula, y la hormona inhibidora de GH (GHIH), que la inhibe. Sin embargo, también hay numerosos factores que estimulan su secreción a nivel hipotalámico o hipofisario y otros que la inhiben. Cualquier alteración en su síntesis o liberación nos puede conducir a patologías importantes.

ENANISMO DE LARON

Como ya se ha mencionado anteriormente el Enanismo de Laron es una de las patologías a consecuencia de un mal funcionamiento en la regulación del eje somatotropo. Fue descrito por Zvi Laron en 1966 y desde entonces sólo se han diagnosticado alrededor de 300 casos, principalmente en etnia semítica.

Esta patología se produce como consecuencia de una mutación en el brazo corto del cromosoma 5, que se hereda como rasgo autosómico recesivo, observando un defecto molecular en el receptor de la hormona de crecimiento (GH) que condiciona una insensibilidad a la misma y, en consecuencia, la incapacidad para secretar IGF-1.

Por lo tanto en las pruebas del laboratorio se encontraran niveles altos de GH con niveles disminuidos de IGF-1. También se pueden realizar distintas pruebas funcionales para estimular la GH (si la respuesta de GH es normal en dos pruebas de estimulación se descartará la patología), o pruebas de estimulación con GH donde evaluamos los valores de IGF-1.

ACROMEGALIA

Otras de las endocrinopatías raras es la acromegalia, donde se produce un exceso de GH que da lugar a un aumento desproporcionado de las extremidades, dolores de cabeza y articulares y una alteración característica de las proporciones faciales. La acromegalia tiene una prevalencia de 40-70 casos por millón de habitantes y una incidencia de 3-4 casos/millón de habitantes/año. Si el exceso de GH se produce antes del cierre de los cartílagos de crecimiento va a dar lugar a una elevada estatura o gigantismo.

En el 95% de los casos la causa es la presencia de un adenoma hipofisario benigno, que da lugar a una hipersecreción persistente de GH que, a su vez genera una elevada síntesis de IGF-1. Por tanto, desde el laboratorio se observarán valores de IGF-1 elevados; si además se realiza la prueba de supresión con sobrecarga oral de 75 g de glucosa, descartaríamos acromegalia si la respuesta de GH es menor de 1 ng/ml.

EJE ADRENOCORTICOTROPO

Respecto a las endocrinopatías raras relacionadas con eje adrenocorticotropo, nos centraremos en el síndrome de Cushing (SC).

SÍNDROME DE CUSHING

Dicha patología aparece como consecuencia de una exposición prolongada a niveles inapropiadamente altos de glucocorticoides, su prevalencia también es muy baja, de 10-15 casos por millón de habitantes y una incidencia de 2.1 casos/millón habitantes/año. Es más frecuente en mujeres que en varones y en edades jóvenes. Dada la escasa frecuencia del síndrome de Cushing y la especificidad de su tratamiento, es necesario contar con un protocolo diagnóstico bien establecido.

Pero para ello también es necesario conocer la etiología que puede ser ACTH dependiente o ACTH independiente. En el primer caso encontraremos niveles de cortisol y andrógenos elevados, mientras que en último, únicamente encontraremos niveles elevados de cortisol.

Normalmente son necesario dos pruebas de cribado para realizar el diagnostico, siendo las más frecuentes:

• Cortisol libre en orina de 24 horas, considerándose positiva una elevación de tres a cuatro veces el valor superior del intervalo de referencia. Hay que tener en cuenta que podríamos encontrar una ligera elevación en el pseudocushing, pero no alcanza niveles tan altos. También podemos encontrar falsos positivos en el segundo y tercer trimestre del embarazo y ante diuresis elevadas, y falsos negativos debido a recogidas incompletas de orina.
• Cortisol nocturno en plasma o saliva. La secreción de cortisol presenta ritmo circadiano, teniendo la máxima concentración entre las 6 y las 9 de la mañana y la más baja entre las 23 y 24 horas. Una concentración de cortisol plasmático superior a 7.5 microg/dL sería sugestiva de SC, pero presenta un 12% de falsos positivos en caso de alcoholismo, depresión, cambio horario y por algunos fármacos. Una concentración inferior a 1.8 microg/dL excluye SC. El inconveniente de esta determinación en plasma es que requiere que el paciente acuda al hospital o que se mantenga ingresado para realizar la extracción, por lo que está siendo sustituida por la determinación del cortisol en saliva, que puede ser recogida por el paciente en su domicilio utilizando unos dispositivos previstos para este fin. Si el cortisol en saliva es inferior a 0.110 microg/dL excluye SC.
• Prueba corta de supresión débil con 1 mg dexametasona (DXM). Es la prueba con mayor sensibilidad para diagnosticar SC. Se suministra al paciente una pastilla con 1 mg de DXM para que se la tome entre las 23-24 horas. A la mañana siguiente acude a realizarse una extracción sanguínea entre las 8 y las 9 de la mañana para determinar cortisol. Si el nivel de cortisol plasmático es inferior a 1.8 microg/dL excluye SC. Puede presentar falsos positivos en caso de enfermedades malabsortivas, insuficiencia renal o hepática y por algunos fármacos.

Lo más sencillo sería realizar dos diagnóstico en uno, es decir que el paciente recoja la saliva a las 23 horas y a continuación tome la DXM, realizando la extracción la mañana siguiente.

Una vez confirmado el diagnóstico de SC, en la siguiente fase del diagnóstico, deberemos buscar su etiología, es decir debermos saber si éste es ACTH dependiente o independiente.

 FEOCROMOCITOMA

El feocromocitoma es un tipo raro de tumor que se presenta en las células cromafines del sistema nervioso simpático, secreta catecolaminas y causa hipertensión en el 80% de los casos. Tiene una incidencia de 1-2/100.000 habitantes/año. Afecta por igual a ambos sexos. La mayoría (90%) son esporádicos y un 10% son familiares, con una herencia autosómica dominante. Suelen ser benignos (90%).

El diagnóstico en el laboratorio se hace mediante exámenes en orina de metanefrinas totales y fraccionadas, catecolaminas, VAMA orina 24h o en plasma metanefrinas fraccionadas, catecolaminas, cromogranina A, aunque hay que tener en cuenta que los valores de referencia para metanefrinas plasmáticas no están muy bien establecidos y hay bastante controversia.

NEOPLASIAS ENDOCRINAS MÚLTIPLES

Las neoplasias endocrinas múltiples (MEN), son un conjunto de síndromes de herencia autosómica dominante. Se clasifican en MEN I y MEN 2 y estos a su vez en A, B y carcinoma medular de tiroides (CTM) familiar.La prevalencia es similar en ambos tipos, siendo de 1/30000 para MEN 1 y de 1/30000 a 1/35000 para MEN 2.

El MEN I se le denomina el síndrome de las tres P, ya que presenta, adenoma Paratiroideo, adenomas en la hipófisis o Pituitaria: y Tumores entero-Pancreáticos.

MEN 2a se caracteriza clínicamente por la aparición de CMT en el 95%, feocromocitoma en el 50% e hiperparatiroidismo en el 20-30%, mientras que el MEN 2b se caracteriza clínicamente por la aparición de CMT en el 100%, feocromocitoma en el 50% y es rara la presencia de hiperparatiroidismo.

CMT familiar se caracteriza por la presentación familiar de CMT y no se acompaña de ningún fenotipo característico, ni de feocromocitoma o hiperparatiroidismo. Constituye el 35% de los CMT familiares, es de aparición tardía y sigue un curso evolutivo más benigno.

Respecto al estudio analítico inicialmente se van a encontrar niveles elevados de calcitonina (CT), superiores a 10 pg/mL en CMT y MEN II. Si los niveles basales de CT son normales, se puede hacer una estimulación con pentagastrina o con calcio, extrayendo muestras a los 3 y 5 o a los 2, 5 y 10 minutos respectivamente. Si se produce una elevación de CT> 100 pg/mL sería patológico, mientras que niveles inferiores a 30 pg/mL serían normales.

SÍNDROME DE REIFENSTEIN

Esta patología es también conocida por pseudohermafroditismo masculino por resistencia androgénica total o parcial, tanto en las gónadas como en la hipófisis. Los testículos están presentes y el cariotipo es masculino, sin embargo pueden presentar un fenotipo femenino sin que haya menarquia. Presenta una herencia ligada al cromosoma X (Xq11-q12)

El espectro de presentación es variable. Partiendo de un diagnóstico clínico de presunción, la confirmación por el laboratorio se basa en:

Niveles de Testosterona y Dihidrotestosterona (DHT) normales o elevados.

LH y FSH elevadas.