Anticuerpos anti Células Parietales (ACP) y Factor Intrínseco (FI) en el diagnóstico de Gastritis autoinmune/Anemia Perniciosa

Introducción

Thomas Addison en 1855 describe el caso de un paciente de aspecto pálido, apariencia enfermiza, decaimiento generalizado e intolerancia progresiva al esfuerzo. En 1872 Anton Biermer denomina a esta condición como Anemia Perniciosa.

A lo largo de la segunda mitad del siglo XIX, el adjetivo de pernicioso se populariza entre la comunidad científica para caracterizar a los pacientes que padecían esta enfermedad.

Gracias a figuras como William Castle y su caracterización del factor intrínseco, a los ganadores del premio Nobel Minot, Whipple y Murphy por descubrir que la ingesta de hígado crudo mejoraba drásticamente la supervivencia, o a los grupos de la Universidad de Cambridge y Harvard por sus trabajos sobre la vitamina B12, se ha producido un giro en la realidad de un cuadro que conducía de forma irrefrenable al fallecimiento del enfermo.

Michael Schwartz en 1960 demostró la presencia de anticuerpos contra el Factor Intrínseco en pacientes con Anemia Perniciosa.

En 1962 James Irvine identifica la presencia de otro anticuerpo contra las células parietales de la mucosa gástrica en estos pacientes.

Epidemiología

• Clásicamente se ha considerado una enfermedad que afecta a mujeres mayores de 60 años nacidas en el norte de Europa.
• Las series de casos publicadas en los últimos 30 años confirman que la anemia perniciosa puede presentarse en personas de cualquier raza, sexo, edad y continente.
• Hasta el 50% de los casos aparecen por debajo de los 60 años. A diferencia de lo que se postulaba en la segunda mitad del siglo XX, no existe una clara diferencia de su frecuencia entre sexos.

La Anemia perniciosa es la manifestación hematológica de la gastritis crónica atrófica que afecta al fundus y cuerpo del estómago. Es un criterio clínico.

Gastritis es la inflamación de la mucosa gástrica, que en la gastroscopia se ve enrojecida, presentándose en forma de manchas rojizas, que representan irritación o hemorragias subepiteliales.

La Gastritis aguda se asocia a:

• Consumo alcohol y otros tóxicos: AINES, en especial aspirina, Tabaco, Tratamientos fármacos antineoplásicos, Uremia, Infección bacteriana o víricas (salmonela, CMV).
• Estrés intenso (trauma, quemadura, cirugía).
• Isquemia y Shock.
• Ingesta con ácidos o álcalis.
• Irradiación.
• Trauma mecánico (intubación nasogástrica).

La Gastritis crónica se asocia a cambios inflamatorios mucosos crónicos, con patrones histológicos que varían en diferentes partes del mundo. Sus principales causas son:

• Infección por H. pylori.
• Autoinmune (anemia perniciosa).
• Tóxicos alcohol y tabaco.
• Posquirúrgica (antrectomía).
• Mecánica obstrucción por bezoares.
• Radiación.
• Proceso granulomatoso, ej. Crohn.
• Diversos: amiloidosis, uremia, etc.

Histología de gastritis crónica

• Atrofia: Pérdida de estructuras glandulares (común en autoinmune y por H. pylori).
• Metaplasia intestinal: células columnares con chapa estriada y caliciformes (no se ve en H. pylori).
• Displasia: Gastritis crónica de larga evolución produce cambios citológicos.

Clínica de la gastritis autoinmune

• Pérdida de células parietales.
• Hipo o aclorhidria.
• Hipergastrinemia.
• Auto anticuerpos circulantes.
• 10% desarrolla anemia perniciosa después de años.
• Hereditaria con presencia de autoanticuerpos en familiares asintomáticos. Autosómica dominante.

La Anemia perniciosa (enfermedad de Addison Biermer) es un tipo de anemia megaloblástica causada por una gastritis autoinmune o gastritis crónica atrófica tipo A, que se caracteriza por la destrucción de la mucosa gástrica especialmente de la mucosa fúndica.

• La respuesta inmune se dirige contra componentes de las células parietales, incluidos la bomba H+/K+ ATPasa y el factor intrínseco (FI).
• Las concentraciones de ácido clorhídrico, pepsina, pepsinógeno I y del FI disminuyen.
• La concentración sérica de gastrina se eleva.

Factores exógenos que influyen en el desarrollo de gastritis atrófica autoinmune:

• Helicobacter pylori: Históricamente, la gastritis asociada al H.pylori o tipo B de la clasificación de Sydney y la tipo A o gastritis autoinmune han sido concebidas como dos conceptos separados e incluso opuestos.
• La hipótesis plantea que en los estadios iniciales de la enfermedad la primoinfección por H. pylori sería el «trigger» o gatillo del proceso autoinmune. Aquí entra en juego el concepto de mimetismo molecular, se produce una reacción inmune cruzada entre antígenos de la bacteria y proteínas o péptidos propios de la mucosa gástrica debido a la similitud bioquímica y estructural entre ambas.
• Se ha descrito la existencia de linfocitos TCD4 autorreactivos en la mucosa gástrica de estos pacientes que reconocen tanto antígenos del H. pylori como de la bomba H + -K+ ATPasa de la célula parietal.

Asociación con otras endocrinopatías

También hay que destacar su asociación frecuente a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus tipo 1, vitíligo, enfermedad de Addison, enfermedad de Graves, hipoparatiroidismo, lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar primaria, entre otras) (Korbet SM, 1986; D’Elios MM, 2001; Chung CS, 2010; Bizzaro N, 2014; Rodríguez de Santiago E, 2015).

Vitamina B12: Funciones

Manifestaciones clínicas de la Anemia Perniciosa

Los depósitos hepáticos de cobalamina en sujetos sanos rondan los 25 mg y se estima que los requerimientos diarios de vitamina B12 se sitúan en torno a 2,4 μg/día, lo que supone que serían necesarios entre 3 y 5 años para que el déficit malabsortivo empiece a manifestarse.

Así, las manifestaciones clínicas de la AP son a menudo insidiosa y puede tardar décadas en establecerse por completo. Muchos pacientes en el momento del diagnóstico permanecen asintomáticos y se detecta la enfermedad únicamente por un aumento del VCM en una analítica rutinaria.

Consecuencia de la propia anemia: astenia, anorexia que suele ser notable, irritabilidad, cefalea, falta de concentración y memoria, disnea, palpitaciones, dolor anginoso, mareos, palidez cutáneo mucosa.

Consecuencia del fallo en otras líneas celulares medulares: debido a la trombocitopenia generada, equimosis, epistaxis, petequias y, debido a la leucopenia, predisposición a infecciones, especialmente respiratorias y urinarias.

Consecuencia de la hipoclorhidria: enlentecimiento del vaciado gástrico, sensación de plenitud, saciedad precoz, distensión, eructos, náuseas, vómitos, etc.

Consecuencia de la afectación neurológica debida al déficit de vitamina B12:

Por la desmielinización de los cordones posteriores aparece ataxia, signo de Romberg, disminución de la sensibilidad vibratoria y táctil epicrítica (presión en el dibujo)

Por la desmielinización de los cordones laterales se afecta la vía piramidal, provocando paresia, hiperreflexia y signo de Babinsky positivo (reflejo plantar extensor)

Aunque son presentaciones más raras, también puede producirse atrofia óptica y síntomas cerebrales: demencia, trastornos psicóticos, etc.

Consecuencia de las enfermedades autoinmunes asociadas: tiroiditis, diabetes mellitus tipo 1, vitíligo, LES, etc.

Anticuerpos anti células parietales

La enzima gástrica ATPasa H⁺/K⁺ es el antígeno reconocido por los anticuerpos anti células parietales. Es responsable de la secreción ácida del estómago por secreción de H⁺ en intercambio con K⁺.

La ATPasa está formada por subunidad α 100kD y subunidad β de 90 kD, y es considerada la fuente antigénica de la respuesta immune responsible del daño de la mucosa. ACP ligan ambas subunidades.

El 80% de los pacientes con anemia perniciosa presentan anticuerpos PCA.

APCA son útiles en el cribado de la enfermedad pero su presencia es insuficiente para el diagnóstico ya que se encuentran en pacientes con otras enfermedades autoinmunes.

Anticuerpos anti factor intrínseco.

FI humano es una glicoproteína de 60 kD secretado por células parietales. El complejo FI-Vit B12 alcanza el íleo terminal donde es absorbido después de ligarse a receptores específicos en las membranas del lumen ileal. Los acs frente a FI interfieren con la absorción del complejo FI vitB12 en el íleo terminal.

Acs FI se encuentran en suero y jugo gástrico. En suero hay 2 tipos de acs, ambos IgG:

tipo 1- anticuerpo de bloqueo reacciona con el lugar de unión a vit B 12

tipo 2- anticuerpo precipitante que impide la unión de FI a los receptores de la mucosa ileal.

La acloridia progresiva favorece la formación del complejo antígeno-anticuerpo.

Aproximadamente el 60% de los pacientes con anemia perniciosa presentan anticuerpos FI. La especificidad de este marcador es muy elevada.

Los anticuerpos anti factor intrínseco son menos sensibles (presentes 60% of pacientes), pero mas específicos (98,6%).

Valor predictivo de la determinación de anticuerpos

ACP no sólo es marcador diagnóstico de gastritis autoinmune, sino un marcador predictivo de atrofia del corpus y sus manifestaciones hematológicas.

ACP pueden predecir los síntomas clínicos de enfermedad gástrica en varios años.

Los datos sobre el valor predicitivo de ACP o AFI no son concluyentes: hay estudios que describen que la presencia de ACP precede de 1-15 años el desarrollo de anemia perniciosa, mientras que muestran que pacientes con AFI que no progresan a AP.

Es probable que la evolución de la gastritis autoimmune a AP requiera la producción de anticuerpos IgA frente a FI secretado en el estómago que impidan la absorción de vit B12. En este contexto, los AFI circulantes IgG no correlacionan funcionalmente con AFI IgA secretados en el estómago.

Evolución de los títulos de Acs

Hasta el momento, la dinámica de la evolución de los anticuerpos en función del tiempo o la patología no está muy bién definida, pero en pacientes con gastritis atrófica severa se ha observado la disminución del título de anticuerpos debido a la desaparción de la fuente antigénica por atrofia de la mucosa gástrica.

Métodos de laboratorio

ACP se detectan por inmunofluorescencia indirecta. La fuente antigénica de la H⁺/K⁺ ATP-asa gástrica es estómago de rata o mono que se incuban con suero del paciente para permitir a los anticuerpos ligarse al antígeno. Posteriormente se añade inmunoglobulina marcada con floresceina que se une al complejo antígeno- anticuerpo.

Método ELISA: Desde el descubrimiento de la bomba H⁺/K⁺ ATP-asa gástrica con sustrato antigénico para ACP, se ha desarrollado un método de ELISA para la determinación cuantitativa de los acs. Presenta buena concordancia con los títulos medidos por IF y 30% mas de sensibilidad.

Conclusiones

• La presencia de autoanticuerpos puede preceder en años el desarrollo de anemia perniciosa.
• Disponemos de métodos sensibles para la detección de autoanticuerpos.
• ACP no solo es marcador diagnóstico de gastritis autoinmune sino un marcador predictivo de atrofia del corpus y sus manifestaciones hematológicas.
• Hasta el 10 % de los pacientes con gastritis autoimmune presentan predisposición a desarrollar tumores carcinoides gástricos o adenocarcinomas.
• Fuerte indicación para realizar cribado, diagnóstico precoz y tratamiento.