INTRODUCCIÓN
El hígado es un órgano de 1.5 kg situado debajo del hemidiafragma derecho rodeado por la cápsula de Glisson (tejido conjuntivo). El parénquima hepático está formado por 5 tipos de células: hepatocitos, células de los conductos biliares, células endoteliales, células de Ito y células de Kupffer. Estas células dan lugar a dos tipos de estructuras: lobulillos y acinos.
El hígado recibe sangre de la vena porta (nutrientes) y de la arteria hepática (oxígeno) que, junto con las ramificaciones del colédoco, constituyen la triada portal. Las venas centrales dan lugar a la vena hepática y ésta drena en la vena cava inferior que finaliza en la aurícula derecha.
FUNCIONES DEL HÍGADO
Como sabemos, el hígado se encarga de la detoxificación de diversas sustancias y tóxicos mediante su unión a proteínas o por modificación de las sustancias en los microsomas hepáticos mediante hidroxilación o conjugación. Además, sirve de almacén para el hierro, glucógeno, aminoácidos, lípidos, vitaminas... También se encarga de la síntesis de sustancias (proteínas, urea, primera hidroxilación de la vitamina D). El hígado también se encarga de la formación y secreción de la bilis, la cual es secretada hacia el conducto colédoco para desembocar en el duodeno. Una adecuada secreción de la bilis es fundamental para la emulsión y digestión de las grasas.
BILIRRUBINA
La bilirrubina es un pigmento amarillo-anaranjado que se origina como producto de desecho durante el metabolismo del grupo hemo de la hemoglobina. Un adulto sano produce de 250 a 350 mg de bilirrubina al día, de los cuales, el 85% deriva de hematíes dañados o viejos que han muerto, y el porcentaje restante de la médula ósea o del hígado.
La bilirrubina no es muy soluble en medio acuoso. En la sangre circula unida a la albúmina, en parte para prevenir la toxicidad de la bilirrubina libre. La bilirrubina libre es rápida y selectivamente secuestrada por los hepatocitos y, a continuación, conjugada con ácido glucurónico por la UDP glucuronosil transferasa. Después es secretada en la bilis por la mb canalicular hepática mediante el transportador ATP dependiente.
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
La bilirrubina se forma por degradación de la Hb en el sistema reitculoendotelial. La bilirrubina formada es transportada por la albúmina en la sangre. Este complejo llega al hígado donde se disocia. La bilirrubina libre entra en las células hepáticas donde se une a proteínas citoplásmicas (proteína Y o ligandina y porteína Z o fijadora de ácidos grasos). La bilirrubina se esterifica con el ácido UDP-glucurónico por acción de la glucuronil-transferasa (diglucurónido es la forma más abundante).
Los derivados conjugados son secretados en la bilis (después es secretada en la bilis por la mb canalicular hepática mediante el transportador ATP dependiente) y llegan al intestino, donde son hidrolizados por las bacterias intestinales y sufren reacciones redox transformándose en urobilinógeno y estercobilinógeno (en heces se encuentra en forma de estercobilina). Parte del urobilinógeno es reabsorbido y vuelto a excretar en la bilis, mientras que una pequeña parte es excretado en la orina en forma de urobilina. Parte de la bilirrubina conjugada se excreta en la orina dándole el color amarillo. En el feto, la bilirrubina indirecta se elimina vía materna atravesando la placenta.
Existe un tercer tipo de bilirrubina, la bilirrubina delta, que se forma por la unión de la bilirrubina conjugada a la albúmina.
DETERMINACIÓN DE LA BILIRRUBINA EN EL LABORATORIO
Se determina por diazorreacción de Van der Bergh. Esta técnica permite determinar la bilirrubina total y la bilirrubina directa.
Bilirrubina directa= bilirrubina conjugada+ fracción delta + pequeña fracción bilirrubina no conjugada.
Bilirrubina total: en un medio fuertemente ácido y en presencia de un agente disolvente adecuado, la bilirrubina total se acopla a 3,5-diclorogenildiazonio. La intensidad cromática del colorante azoico rojo es directamente proporcional a la concentración de bilirrubina total y se mide fotométricamente. El intervalo de medición actual del COBAS es de 0.146 - 32.2 mg/dL. La dilución de las muestras por la función de repetición es a 1:2.
Bilirrubina directa: en un tampón ácido, la bilirrubina conjugada y la delta-bilirrubina reaccionan directamente con la sal de 3,5-diclorofenildiazonio para formar azobilirrubina de color rojo. La intensidad cromática es directamente proporcional a la concentración de bilirrubina directa (conjugada).
Un valor alto de pH o la presencia de un agente humectante promueve la reacción de bilirrubina no conjugada en el ensayo de la “directa”. El reactivo para la bilirrubina directa debe contener al menos 50 µmol/L de HCl para prevenir la medición de bilirrubina no conjugada (indirecta). La luz puede convertir la bilirrubina no conjugada en un fotoisómero que reacciona directamente, lo que causa disminución de la bilirrubina total (0.02 mg/dL/h).
PATOLOGÍA DE LA BILIRRUBINA
Ictericia: coloración amarillenta de piel y mucosas por depósito de bilirrubina. La bilirrubina total en sangre será >2.5 mg/dL. La ictericia se observa en primer lugar en la cara y luego progresa de forma caudal hacia el tronco y extremidades. Puede ser con predominio de bilirrubina no conjugada o predominio de bilirrubina conjugada.
Bilirrubina no conjugada: Con carácter prehepático en la producción excesiva de bilirrubina por hemolisis, eritropoyesis ineficaz o reabsorción de grandes hematomas donde el hígado no puede conjugar toda la bilirrubina que se produce; por una disminución del aporte de bilirrubina en la insuficiencia cardiaca congestiva donde la sangre no llega bien al hígado.
Con carácter hepático en la alteración de la captación por los hepatocitos debido a fármacos (rifampicina, contrastes yodados) y algunos pacientes con Síndrome de Gilbert; también por disminución en la conjugación por ausencia o déficil de glucuroniltransfereasa: en la ictericia neonatal, Síndrome de Crigler-Naijar (hereditario) o adquirida.
Bilirrubina conjugada: Con carácter hepático, por trastornos hereditarios de la excreción (Síndrome de Dubin-Johnson y Síndrome de Rotor), por lesión hepatocelular (hepatitis viral, fármacos, alcohol, cirrosis) o por colestasis intrahepática.
Con carácter poshepático, por colestasis extrahepática en coledocolitiasis o neoplasias (cabeza del páncreas, por ejemplo).
KERNICTERUS
Lesión encefálica causada por el depósito de bilirrubina no conjugada en los ganglios basales y núcleos del tronco encefálico. En situación de hiperbilirrubinemia la concentración de albúmina sérica es muy baja (por ejemplo en RN) o la bilirrubina puede ser desplazada por sustancias competitivas (fármacos) produciendo que la bilirrubina indirecta (liposoluble) pase al cerebro.
Los síntomas son letargo, escasa alimentación y vómitos. Luego se pueden ver opistótonos, crisis oculógiras, convulsiones y llegar a la muerte. Puede provocar discapacidad intelectual, parálisis cerebral coreoatetósica, hipoacusia neurosensorial y parálisis de la mirada hacia arriba.
No hay ninguna prueba para determinar el riesgo y el diagnóstico es presuntivo. El definitivo únicamente es por autopsia. El tratamiento es la prevención.
ICTERICIA NEONATAL
La ictericia fisiológica es una situación muy frecuente en el neonato a término, monosintomática, fugaz (1 semana), leve (12.9 mg/dL en lactancia artificial o 15 mg/dL en lactancia materna) y de predominio indirecto.
La ictericia será patológica cuando se inicie en las primeras 24 h, se acompañe de otros síntomas, la bilirrubina aumente más de 5 mg/dL diarios, sobrepase los límites definidos para ictericia fisiológica, la fracción directa sea superior a 2 mg/dL o dure más de una semana en el recién nacido a término o más de dos en el pretérmino.
El tratamiento indiscutible es la fototerapia. Las radiaciones de luz azul dan lugar a que una parte de la bilirrubina sin conjugar se transforma a un isómero hidrosoluble denominado fotobilirrubina (más hidrosoluble) que es un sustrato para pruebas de bilirrubina directa. Esta fracción es detectada por la metodología BILD2 y puede llevar a resultados superiores a los normales en niños sanos.
ENFERMEDAD DE GILBERT
Afecta al 2 - 7% de la población. Es más frecuente en familiares de personas con Síndrome de Crigler-Najjar tipo II. Se caracteriza por una ligera hiperbilirrubinemia no conjugada crónica e intermitente (2 - 4mg/dL), valores normales del resto de pruebas hepáticas e histología hepática normal, que aumenta con el ayuno, el estrés, el ejercicio físico, el alcohol y la menstruación. La mayoría de los casos son asintomáticos (podemos encontrar astenia y dolor abdominal).
Mutación homocigota en el gen promotor (cromosoma 2) de la UDP-GT de forma que disminuye la actividad de esta enzima al 30 - 50% de lo normal. Es una enfermedad autosómica dominante.
El síndrome de Gilbert no necesita ningún tipo de tratamiento, por tratarse de una enfermedad de carácter benigno que no tiene ninguna repercusión sobre la calidad de vida de quien la presenta. Por otra parte, al no existir complicaciones debidas al síndrome de Gilbert, no existe necesidad alguna realizar una dieta especial diferente a la recomendada al resto de la población, tampoco es preciso reducir el ejercicio físico. En cambio, se ha comprobado que existe un riesgo aumentado de efectos secundarios hepáticos asociado al uso de ciertos medicamentos como el paracetamol, especialmente si se utilizan dosis elevadas.
SÍNDROME DE CRIGLER-NAJJAR
Déficit congénito de UDP-GT.
Tipo I: autosómica recesiva que provoca que la actividad enzimática de la UDP-GT sea nula. Cursa con ictericia importante debido a la bilirrubina indirecta desde el nacimiento y causa la muerte por kecnicterus en el primer año de vida. La biopsia hepática es normal. El tratamiento es el trasplante hepático antes de que se haya desarrollado la patología cerebral.
Tipo II: Mutación en ambos alelos del gen de la UDP-GT provocando que al menos uno de ellos genere actividad enzimática, pero muy escasa. Hiperbilirrubinemia no conjugada oscilante entre 6 – 20 mg/dL, que puede aumentar en infecciones y durante el ayuno.
SÍNDROME DE DUBIN-JOHNSON
Trastorno hereditario autosómico recesivo, causado por una mutación que provoca la ausencia de función de una proteína transportadora (MRP2) ubicada en la membrana canalicular del hepatocito. Ligera ictericia fluctuante (2 - 5mg/dL) a base de bilirrubina conjugada. Depósito pigmentado en el hígado (es el único síndrome con él).
SÍNDROME DE ROTOR
Trastorno hereditario autosómico recesivo, por defecto en el almacenamiento hepático de bilirrubina. Asintomático. Por bilirrubina conjugada.
Ha sido confirmado que el síndrome de Rotor no es debido a un problema en la excreción biliar, pero ¿por qué la bilirrubina que se encuentra en la sangre es conjugada en lugar de no conjugada si es debido a un problema en el almacenamiento? Después de muchos estudios, se ha confirmado que el Síndrome de Rotor es debido a mutaciones homocigotas en los genes SLCO1B1 y SLCO1B3 que codifican para los transportadores OATP1B1 y OATP1B3, encargados de la recaptación de la bilirrubina conjugada del plasma al hígado. Las mutaciones van a provocar que estos transportadores no funcionen correctamente y, por lo tanto, se acumulara bilirrubina directa en el plasma de los pocos pacientes que sufren esta patología. Estos individuos son pocos (1 de un millón) debido a que se necesitan las mutaciones en ambos transportadores.
COLÉSTASIS
Es la detención del flujo biliar que impide de forma parcial o total la llegada de bilis al duodeno, asociada a la regurgitación de sus componentes a la sangre. Puede ser intrahepática, extrahepática o mixtas. Aunque la bilis ya no pueda fluir, el hígado continuará produciendo bilirrubina, por lo que ésta se desviará hacia la sangre. Por esta causa, la bilirrubina se depositará en la piel (ictericia) y también pasará a la orina.
Las manifestaciones comunes son ictericia, prurito, bradicardia, maladigestión y malabsorción, hipercolesterolemia, elevación de bilirrubina directa, fosfatasa alcalina y GGT. Únicamente en las colestasis extrahepáticas podemos ver hepatomegalia y lesión hepática.
CIRROSIS
Es la cicatrización y funcionamiento deficiente del hígado, resultado final causado por hepatopatías crónicas. Presenta necrosis hepatocitaria, fibrosis hepática y nódulos de regeneración.
