La Hormona antimülleriana es un buen marcador en la valoración de la reserva ovárica y la respuesta a los tratamientos de fertilidad en la mujer, pero también tiene utilidad en otras patologías femeninas como el Síndrome del ovario poliquístico o los tumores ováricos de células de la granulosa.
Además, puede ser interesante su determinación en la evaluación del desarrollo puberal y el diagnóstico de ambigüedades genitales en Pediatría, y en la infertilidad masculina y síndromes poco frecuentes como el Síndrome de persistencia del conducto de Müller, entre otras.
LA HORMONA ANTIMULLERIANA: MARCADOR DE FUNCIÓN OVÁRICA
FUNCIÓN OVÁRICA
EL OVARIO
El ovario es un órgano bifuncional, con actividades endocrinas y germinales.
Las células germinales femeninas, contenidas en los folículos, producen óvulos (gametogénesis), mientras que en las células glandulares que los recubren se produce la esteroidogénesis gonadal, regulada por las gonadotropinas hipofisarias lutropina (LH u hormona luteotropa) y folitropina (FSH u hormona folículo estimulante).
En las células de la granulosa se producen estrógenos y en la capa externa de células de la teca se producen los andrógenos.
La acción de las gonadotropinas sobre el ovario se ve modulada por los factores de crecimiento y las citoquinas producidos localmente, así como por los esteroides gonadales secretados por las mismas células ováricas.
CICLO MENSTRUAL
La ovogénesis implica la obtención de células haploides (23 cromosomas) a partir de células diploides (46 cromosomas), mediante dos divisiones meióticas sucesivas, que en la mujer se detiene en la 1ª etapa de división meiótica.
Tras sucesivas divisiones mitóticas, las ovogonias se diferencian en ovocitos 1arios e inician su primera división meiótica, que se detiene y puede retomarse al alcanzar la madurez sexual, inducida por el aumento preovulatorio de LH (principal estímulo inductor).
36 horas antes de la ovulación se completa la meiosis formándose un ovocito 2ario y el 1er corpúsculo polar. El ovocito 2ario expulsado en la ovulación entra en la segunda división meiótica que sólo culminará en el caso de que sea fecundado por un espermatozoide.
En este momento, expulsa el segundo corpúsculo polar y se transforma en óvulo.
Podemos distinguir en el ciclo menstrual tres fases perfectamente diferenciadas:
- La fase folicular
- La ovulación, o liberación del óvulo.
- La fase luteínica.
FOLÍCULOGÉNESIS
La unidad funcional básica del ovario es el folículo, con dos subpoblaciones: los que están en crecimiento y los que están en reposo o primordiales (la gran mayoría).
Desde su formación en la vida intrauterina hasta la menopausia, el crecimiento y desarrollo de los folículos primordiales es continuo, y pasan sucesivamente por las fases de folículos 1arios, 2arios, antrales y de atresia.
Al alcanzar la madurez sexual en la pubertad, la FSH rescata de manera cíclica una cohorte de folículos del proceso de atresia, uno de los cuales adquiere dominancia y continúa su crecimiento hasta la ovulación bajo el estímulo de la LH.
El folículo dominante expresa un número cada vez mayor de receptores de FSH y secreta grandes cantidades de estrógenos e inhibinas, que producen inhibición de la secreción de FSH, con efecto negativo para el resto de folículos en crecimiento, que pasan a atresia, mientras el folículo de Graaf dominante libera el ovocito maduro en la ovulación.
El tiempo necesario para que un folículo antral se transforme en folículo de Graaf maduro son 14 días (fase folicular del ciclo ovárico).
OVULACIÓN
En la mujer sexualmente madura, alrededor del día 14, se produce la ovulación (ruptura del folículo y liberación del óvulo).
Este proceso es consecuencia del aumento de LH, que estimula la maduración meiótica del ovocito 1ario y la producción de progesterona.
LUTEOGÉNESIS
Tras la ovulación, el folículo se transforma en un órgano endocrino con capacidad de producir grandes cantidades de progesterona y estradiol, llamado cuerpo lúteo o amarillo.
La formación del cuerpo lúteo se inicia inmediatamente después del pico preovulatorio de LH y alcanza su plena diferenciación alrededor del día 20-22 del ciclo. Si no ha habido fecundación del óvulo, el cuerpo lúteo sufre un proceso de regresión o apoptosis, denominado luteólisis, y se transforma en el corpus albicans.
REGULACIÓN HORMONAL
El control hipotalámico de la función hipofisaria está determinado por la hormona gonadoliberina (GnRH), que estimula la secreción de LH y FSH. Cuando se bloquea el receptor de Gn-RH, la secreción de LH disminuye inmediatamente en un 80-90%, mientras que la FSH disminuye sólo un 40-60%, lo que indica que el control de la FSH depende de la Gn-RH y otros factores.
A su vez, existe una retroalimentación negativa por parte de los estrógenos y la progesterona tanto a nivel hipotalámico como hipofisario.
Las gonadotropinas son los principales reguladores de la esteroidogénesis ovárica. Tanto FSH como LH son necesarias para la maduración de folículos y la producción de esteroides ováricos. Los mecanismos neuroendocrinos que regulan el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal son complejos.
Las acciones de la FSH y LH tienen lugar en las gónadas femeninas y masculinas.
La principal acción de la FSH en la gónada femenina es la estimulación de la maduración del folículo. Los estadios iniciales del folículo se producen en ausencia de FSH, pero éste es incapaz de madurar completamente, para dar lugar a la ovulación, sin la presencia de FSH. La elevación fisiológica y el descenso de la concentración de FSH durante el desarrollo folicular tienen un papel fundamental en la selección del folículo que dará lugar a la ovulación en respuesta a la LH.
La acción principal de la LH es estimular la ovulación y la esteroidogénesis en las células tecales ováricas.
EXPLORACIONES HORMONALES
La función ovárica se debe valorar mediante:
En la mujer sexualmente madura, la presencia de menstruaciones regulares es el mejor indicador del correcto funcionamiento del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico. La presencia de una hemorragia vaginal periódica no siempre indica ovulación, pues en algunos casos los ciclos son anovulatorios.
El ciclo ovárico puede evaluarse a través de los efectos producidos por los esteroides secretados sobre la temperatura corporal, las células obtenidas mediante frotis vaginal o las características del moco cervical.
El estudio de la función bioquímica del ovario debe incluir las diferentes hormonas implicadas en el eje hipotálamo-hipófiso-ovárico.
El ovario prepuberal es difícil de estudiar por su escasa actividad, pero a partir de la pubertad la fase del ciclo ovárico es importante para poder interpretar los diferentes parámetros hormonales.
EVALUACIÓN DE LA RESERVA OVÁRICA (RO)
El concepto de reserva ovárica describe la dotación natural de ovocitos y está estrechamente asociado a la edad de la mujer, que es el factor más importante en el resultado reproductivo. Tiene correlación con la calidad de los folículos y ovocitos disponibles. Sería un marcador pronóstico, tanto de fertilidad de la mujer, como del tiempo restante hasta el establecimiento de la menopausia.
La fertilidad potencial disminuye después de los 30 años y desde entonces desciende rápidamente hasta llegar prácticamente a cero después de los 40 años.
La reserva funcional ovárica o “potencial ovulatorio” es la parte de la dotación folicular capaz de ser estimulada y reclutada por las gonadotropinas para emprender el crecimiento y llegar a la madurez.
La RO viene determinada por la interacción de tres factores: la dotación folicular inicial (que disminuye significativamente con la edad), su ritmo de atresia o pérdida, y la actuación de factores externos o individuales que pudiesen afectar a éstas dos circunstancias.
La disminución de la RO es un proceso fisiológico, continuo e irreversible, con gran variabilidad a nivel étnico, familiar o individual.
FISIOLOGÍA DE LA RO
La capacidad reproductiva de la mujer se inicia tras la pubertad y alcanza un máximo hacia la tercera década de la vida, disminuyendo de manera progresiva hasta la menopausia.
Los folículos primordiales formados en la etapa embrionaria, sufren un proceso continuo de diferenciación que los lleva en su mayoría a la atresia, y sólo unos pocos llegan a ser ovulados. Este proceso es más rápido cuantos menos folículos primordiales quedan, debido a que la disminución de folículos remanentes, produce una bajada en los niveles de inhibina B y AMH, que da lugar a un aumento de la FSH al inicio de la fase folicular y un incremento en la velocidad de desarrollo, con maduraciones foliculares defectuosas y asincrónicas que aumentan el ritmo de atresia.
FISIOPATOLOGÍA DE LA RO
En el mundo desarrollado, antes de los 70, la pérdida de RO no era una preocupación, pues la edad de inicio de la maternidad en la mayoría de las mujeres era mucho más temprana, y el adelanto del establecimiento de una Baja respuesta ovárica (BRO) suponía la disminución del tamaño de la familia más que esterilidad.
La contracepción, la incorporación de la mujer al mundo laboral y su mayor acceso a la educación, incrementaron considerablemente la edad del primer embarazo, y el nº de mujeres sin hijos se multiplicó en los últimos 20 años.
Los factores de riesgo de la BRO que provocan el aumento de los problemas de fertilidad en la mujer son: edad reproductiva avanzada, historia familiar de menopausia temprana, enfermedades genéticas, como el S. de Turner, o con afectación ovárica como endometriosis, cirugía ovárica previa, tratamiento previo con quimioterapia o radioterapia, el consumo de tabaco, enfermedades autoinmunes (tiroides).
¿QUÉ UTILIDAD TIENE DETERMINAR LA RO?
- Permitiría asesorar sobre el pronóstico reproductivo a mujeres que aún no han intentado tener hijos, o a las que van a realizar un tratamiento de estimulación ovárica para solucionar una disfunción reproductiva.
- Podría ayudar a decidir si se lleva a cabo un ciclo de tratamiento, e individualizarlo según el pronóstico de respuesta del ovario. Por tanto, ayudaría a optimizar resultados y minimizar riesgos.
- Podría ser una manera de valorar el posible efecto que haya podido tener sobre la RO, la utilización de un determinado tratamiento médico o quirúrgico, realizado con otro propósito (por ejemplo tras recibir quimioterapia o ser operada por endometrios).
¿CÓMO MEDIR LA RO?
Actualmente no se conocen biomarcadores de la dotación de folículos primordiales, y los Test de RO (TRO) son sólo una aproximación indirecta, basada en la suposición de que la “reserva ovárica funcional” medida con TRO se correlaciona con la dotación folicular total.
La estimación de la RO permite una predicción indirecta de la duración de la vida reproductiva.
El estudio ecográfico del ovario (volumen ovárico, recuento de folículos antrales, flujo sanguíneo del estroma ovárico), e incluso procedimientos quirúrgicos (biopsia ovárica).
Para la estimación de la RO se utilizan básicamente pruebas bioquímicas y estudios ecográficos del ovario.
Las pruebas bioquímicas pueden ser basales, como la medición de los niveles séricos de FSH, estradiol, inhibina B y AMH, y pruebas de provocación, como la prueba de gonadorelina (LH-RH) y el test de clomifeno.
RECUENTO DE FOLÍCULOS ANTRALES
La suma de los folículos antrales visibles en ambos ovarios al inicio de la fase folicular, se correlaciona con la RO y con la respuesta a los tratamientos de estimulación ovárica.
Se debe evaluar al comienzo del ciclo (entre los días 2 y 5 del ciclo) y sin anticoncepción hormonal. Se miden los folículos entre 2 y 9 mm.
Su estimación depende mucho del operador y, podría ser difícil la valoración por presencia de quistes ováricos, endometriomas, etc.
Un recuento de folículos antrales bajo ayuda a predecir mala respuesta a la estimulación, pero no puede pronosticar baja probabilidad de embarazo, por lo que no debe utilizarse como único criterio.
DETERMINACIÓN DE FSH
La determinación de FSH sérica ha sido el parámetro más utilizado para establecer la RO durante mucho tiempo. Su cuantificación analítica es bastante satisfactoria, pero tiene gran variabilidad interciclo y su eficacia queda limitada a su medición en la fase folicular temprana.
Por su alta variabilidad debe repetirse si no concuerda con la información clínica. Una determinación aislada (sobre todo en mujeres menores de 40 años), tiene menor valor predictivo que niveles persistentemente elevados. No parece aportar ventaja esperar a un ciclo con FSH “favorable” para tratamientos.
Valores elevados de FSH se asocian a pobre respuesta a la estimulación ovárica con alta especificidad (83-100%), pero variable sensibilidad (10-80%), que disminuye cuanto más alto es el nivel de detección establecido. El VPP de la FSH es aún mayor en mujeres de edad avanzada.
No se ha encontrado correlación entre la elevación precoz de los niveles de FSH y la edad de establecimiento de la menopausia. Tampoco la FSH basal elevada en mujeres cíclicas, es un buen marcador de la probabilidad de gestación. Sí es buen indicador de probable baja respuesta a la estimulación, pero sólo a niveles muy altos (>20 IU/L), por lo que se puede utilizar como test de cribado con propósitos informativos y no para diagnóstico.
DETERMINACIÓN DE “INHIBINA"
Fue propuesta en 1932 para referirse a una sustancia contenida en los extractos acuosos testiculares, capaz de evitar la hipertrofia hipofisaria y la formación de las "células de castración" en la pituitaria.
Las inhibinas, son distintas formas moleculares de hormonas glucoproteicas secretadas por las células de Sertoli (testículo) y las células de la granulosa y la teca (ovario), y, en menor proporción, por tejidos extragonadales (médula ósea, cerebro, hipófisis, hígado y suprarrenales).
El patrón de inhibina B es: valores altos en los primeros días del ciclo (87 ± 14 pg/ml) que se reducen en los días previos a la ovulación. No hay pico coincidiendo con el de la LH pero sí un pico de corta duración (134 ± 31 pg/ml) dos días después del mismo, y a partir del cual los valores descienden progresivamente hasta alcanzar los mínimos (< 20 pg/ml) a partir de la fase lútea media.
Los niveles de inhibina B aumentan tras la acción de la GnRH o de la FSH gran variabilidad intracíclica e interciclos.
El nivel sérico de inhibina es más bajo en mujeres pobres respondedoras, pero su poder predictivo es inadecuado, tanto para la respuesta a la estimulación como para el pronóstico de embarazo.
La concentración de inhibina B es inversamente proporcional a los valores de FSH. Es un buen indicador del funcionamiento de los folículos y de la reserva ovárica.
Un valor de inhibina B <35-40 pg/ml indica mal pronóstico, pues revela alteraciones en la reserva ovárica y una mala respuesta a los tratamientos de fecundación in vitro (FIV).
El método de determinación es un ELISA.
DETERMINACIÓN DE ESTRADIOL
El nivel sérico del estradiol en la fase folicular precoz es poco fiable como TRO debido a su gran variabilidad inter e intracíclica.
En los días 2º-4º del ciclo el valor es normalmente inferior a 50 pg/mL, un valor de 60-80 pg/mL puede estar indicando envejecimiento ovárico.
No debe ser utilizado en el cribado de la BRO de forma aislada, pero su valor aparece junto a un nivel basal normal de FSH, ya que puede tratarse de una “falsa normalidad” secundaria a su capacidad de retroalimentación negativa sobre la hipófisis.
HORMONA ANTIMULLERIANA (HAM)
GENERALIDADES
Es una proteína inhibidora de los conductos de Müller. Su existencia fue propuesta por primera vez en 1947 por el profesor Alfred Jost, quien demostró que había un componente testicular, distinto de la testosterona, producido por las células de Sertoli, que en la diferenciación era responsable de la regresión de los conductos de Müller en el desarrollo embriológico masculino.
Es una glicoproteína dimérica de la superfamilia de los factores de crecimiento transformantes b (TGF-b).
Todos los miembros de esta superfamilia están implicados en la regulación del crecimiento y la diferenciación tisular.
En el cromosoma Y se encuentra el gen SRY que da lugar a una proteína llamada también SRY, factor determinante para la formación de los testículos. En este proceso también interviene el factor de transcripción SOX9, una proteína codificada por el gen SOX9.
A continuación, durante el proceso de formación de los testículos, SRY y SOX9 actúan a nivel genético, haciendo aumentar los niveles de otra proteína, llamada SF1 (factor de esteroidogénesis), que estimula el proceso de diferenciación en los testículos en células de Leydig y células de Sertoli.
Una vez diferenciadas las células de Sertoli, la acción conjunta de SF1 y SOX9 permite que produzcan y liberen a sangre HAM. Sus receptores se encuentran en las células de los conductos de Müller, que desde este momento se atrofian hasta desaparecer.
En la mujer se produce por las células de la granulosa de los folículos antrales y preantrales < de 8 mm.
El gen de la HAM se localiza en el cromosoma 19 (19p13.3).
Antes de la secreción, la hormona sufre glucosilación y dimerización para originar un precursor de aproximadamente 140 kDa de dos subunidades idénticas de 70 kDa, unidas por puentes disulfuro. Cada monómero tiene un gran dominio N-terminal (la región "pro") y un dominio C-terminal mucho más pequeño (la región madura). Se piensa que la AMH, contrariamente a otros miembros de la familia de TGF-β, requiere el dominio N-terminal para potenciar la actividad del dominio C-terminal y conseguir bioactividad completa.
Una parte de la AMH se escinde en un lugar específico entre la región pro y la región madura durante el tránsito citoplasmático, para formar dos homodímeros biológicamente activos (uno de 110 kDa de dominio N-terminal y otro de 25 kDa de dominio C-terminal) asociados en un complejo no covalente.
El receptor de tipo II de la AMH tiene la capacidad de unirse solamente al fragmento biológicamente activo de la AMH, pero necesita del fragmento N-terminal para desencadenar su respuesta biológica.
¿QUÉ FACTORES PUEDEN ALTERAR LOS VALORES DE HAM SÉRICA?
- Etnia las mujeres de raza negra e hispana presentan niveles de AMH 25% inferiores que las mujeres caucásicas.
- La supresión ovárica prolongada fisiológica (embarazo) o Farmacológica puede reducir los valores de AMH al disminuir el número de folículos antrales, pero normalmente es reversible.
- Las mujeres obesas sin diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico (SOP) también pueden tener niveles más bajos de AMH, pero no podríamos asegurar su relación con una disminución de la reserva ovárica.
Los niveles de AMH son prácticamente indetectables al nacimiento, aunque hay un pico poco después de éste que confirma la existencia de una "mini pubertad“ del recién nacido.
Posteriormente hay un aumento sostenido de los niveles de AMH hasta aproximadamente los 9 años de edad. Durante la pubertad (9-15 años) existe una inflexión, incluso un ligero descenso, y después, se produce una segunda fase de aumento en sangre hasta un pico máximo hacia los 25 años.
A partir de aquí se inicia el descenso constante hasta niveles indetectables, coincidiendo con la menopausia, a los 50-51 años.
Se ha visto que los niveles séricos de AMH permanecen relativamente estables durante el ciclo menstrual, aunque con fluctuaciones sustanciales en mujeres jóvenes, y tienen menos variaciones intra e intercíclicas que la FSH basal.
Comparando con la fase folicular, se han observado disminuciones alrededor de la ovulación y en la fase lútea.
HORMONA ANTIMULLERIANA. FUNCIONES
Varios trabajos han establecido el papel de la HAM como señal de retroalimentación negativa sobre el número de folículos en crecimiento presentes en el ovario, es decir, parece tener un papel inhibidor en dos fases diferentes de la foliculogénesis:
- Inhibe el paso de folículos del estadio primordial al de maduración, por tanto tendría un papel en la regulación del número de folículos en crecimiento inhibiendo el reclutamiento.
- Ejerce un efecto inhibidor sobre la sensibilidad de los folículos a la FSH y por tanto en el proceso de selección folicular para ser ovulados (inhibiendo a la FSH).
HORMONA ANTIMULLERIANA: UTILIDAD
La medición de AMH tiene una gran variedad de aplicaciones clínicas, tanto en hombre como en mujer.
En el hombre no hay que olvidar que el testículo prepúber es un órgano activo y que la AMH en suero es un marcador del nº de células de Sertoli funcionales.
APLICACIONES EN PEDIATRÍA
Valoración de la ausencia de testículos (no se detectaría la AMH) o del descenso incompleto de uno (niveles bajos de AMH) o ambos (no se detectaría la AMH).
Retraso de la pubertad, con valores de AMH e inhibina B elevados (prepuberales)
Evaluación del tratamiento de la pubertad precoz (disminución de AMH)
En el S. Turner para valoración de si hay pubertad espontánea o ausente, etc.
APLICACIONES EN EL VARÓN ADULTO
La aplicación clínica en el varón adulto sería predecir la existencia de espermatozoides en azoospermia no obstructiva.
En el síndrome de persistencia de conductos de Müller (SPCM): trastorno de la diferenciación sexual con persistencia de derivados müllerianos (útero y trompas de Falopio), en varones con cariotipo XY y con virilización normal.
El 85% de los casos se debe a mutaciones en el gen de la hormona antimülleriana (AMH), produciendo alteraciones en su secreción o actividad, o en su receptor tipo II (AMHR2), provocando un cuadro clínico de resistencia hormonal.
Transmisión autosómica recesiva.
La determinación de la AMH es útil (indetectable si hay mutaciones en AMH o normal-elevada si hay mutaciones en AMHR2).
APLICACIONES EN LA MUJER
La aplicación clínica en la mujer: su concentración muestra una estrecha correlación con la reserva folicular y la capacidad reproductiva, mayor que las mediciones de FSH y estradiol, con muy buena correlación con el recuento de folículos antrales.
La AMH es útil como herramienta complementaria en el diagnóstico de causas de amenorrea secundaria (como el síndrome de ovario poliquístico (SOP), el fallo ovárico precoz y otras disfunciones del eje hipotálamo-hipofisario), para determinar los límites de la fertilidad femenina y la necesidad de reproducción asistida, aportar información útil para predecir el comienzo de la menopausia, etc.
RESPUESTA OVÁRICA EN ESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA (EOC)
Hay estudios en estimulación ovárica controlada, donde el valor de HAM que maximiza simultáneamente la sensibilidad (71%) y la especificidad (76%) tras estimulación en ciclos de FIV es 1,28. Una paciente con valor ≤ a 1,28 será clasificada en el grupo de respuesta baja, mientras que con valor > a 1,28 será clasificada en el grupo de respuesta normal o alta.
Es un valor útil a la hora de ajustar la dosis de gonadotropinas antes del inicio de la EOC, pero no es adecuado para predecir la baja respuesta o cancelación del ciclo.
El valor de 0,29 ng/ml predijo baja respuesta con una especificidad del 99% y un VPP del 86%, y podría ser utilizado para aconsejar o desaconsejar la técnica, pero su baja sensibilidad (11%) llevaría a aconsejar la técnica a mujeres que presentarán una mala respuesta a la EOC.
HAM COMO PREDICTOR DE RESPUESTA CUANTITATIVA Y CUALITATIVA EN TRA
La tasa de embarazos tras TRA guarda más relación con la calidad que con la cantidad de ovocitos.
La HAM puede reflejar la cantidad y la calidad de la respuesta ovárica, aunque los datos publicados son muy controvertidos: niveles elevados en líquido folicular son superiores en folículos primordiales que en maduros. Su elevación en suero sugeriría que hay suficientes folículos antrales, y que su capacidad para producir HAM es buena, lo que reflejaría en cierta manera la calidad de los mismos.
Por tanto, los niveles séricos de HAM como test de reserva folicular podría ser útil, usando un punto de corte bajo con objeto de minimizar los falsos positivos.
HAM COMO PREDICTOR DE CANCELACIÓN DE CICLO
Entre un 2-30% de pacientes sometidas a EOC experimentan baja respuesta, definido como la consecución de 3‐5 folículos dominantes y/o la obtención de menos de tres ovocitos en la punción.
ALTA RESPUESTA OVÁRICA EN ESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA
Los niveles de HAM basales son buenos predictores de alto riesgo de baja respuesta a las gonadotropinas, con sensibilidad de 80% y especificidad de 93%.
¿QUÉ SIGNIFICADO TIENEN LOS NIVELES SÉRICOS BAJOS DE HAM PREVIOS A FIV?
Los bajos niveles de HAM pueden predecir mala respuesta, más que posibilidad o no de embarazo (falsos positivos del 10‐20%).
Se han publicado tasas de nacimientos del 15% en mujeres con niveles de HAM< de 0,7 ng/ml (elevadas para estas pacientes) à solo a aquellas mujeres con muy mal pronóstico de respuesta (HAM entre 0,1‐0,35 ng/ml) debería planteárseles rechazar el tratamiento.
En cuanto al valor que mejor se comportó al predecir la alta respuesta fue 4,38 ng/ml con una sensibilidad del 87% y una especificidad de 84%, con elevado riesgo de desarrollar SHO.
Por tanto, la HAM es útil como predictor de respuesta cuantitativa en TRA (existe una correlación positiva entre niveles de HAM y número de ovocitos reclutados en pacientes sometidas a TRA).
LA HAM Y SU UTILIDAD EN EL CÁNCER
Se ha estudiado en el seguimiento de tumores de células de la granulosa (los valores elevados son muy específicos) para detectar tumores residuales o recurrentes.
También como marcador de recuperación de la reserva folicular tras tratamiento quimioterápico, ya que la quimioterapia tiene efecto sobre los niveles de HAM y este efecto es ciclodependiente, de modo llegan a ser indetectables después de varios ciclos.
LA HAM Y EL SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO (SOP)
El SOP es una patología endocrina frecuente, afecta al 6% de las mujeres en edad reproductiva.
Según el Consenso de Rotterdam los 3 criterios diagnósticos de SOP son:
- oligo y/o anovulación
- características ecográficas de ovarios poliquísticos (presencia de más de 12 folículos con un diámetro de 2 a 9 milímetros o volumen ovárico mayor de 10 cm3)
- hiperandrogenismo clínico (hirsutismo, acné y alopecia androgénica) y/o bioquímico (aumento de los andrógenos circulantes: testosterona total, testosterona libre/biodisponible, SDHEA y delta-4 androstenediona (6% de los casos)).
Los niveles de HAM son mayores en mujeres con SOP, en comparación con mujeres sin esta patología, debido a alteraciones en la foliculogénesis, que dan lugar a acumulación de folículos preantrales y antrales pequeños.
La concentración de HAM sérica tiene relación con el fenotipo y la severidad de los síntomas del SOP: se han observados niveles mayores en pacientes con SOP y anovulación respecto a oligovulación, y en SOP e hiperandrogenismo en comparación a las que no lo tienen.
Los resultados pueden variar entre 2.41 y 17.1 ng/mL, pero niveles altos, por encima de 4 ng/mL están asociados al SOP.
¿CUÁL ES EL PROBLEMA ANTE TRATAMIENTOS DE ESTIMULACIÓN?
Como la HAM puede predecir la hiperrespuesta a tratamientos de estimulación, incluso con capacidad superior a la FSH basal y el recuento de folículos antrales, evaluar los niveles séricos de HAM antes de comenzar el tratamiento, permitiría identificar a aquellas mujeres con riesgo de hiperestimulación ovárica, como puede ocurrir en el SOP no diagnosticado.
Del 15 al 20% de mujeres sometidas a estimulación para FIV desarrollan Síndrome de hiperestimulación ovárica, cuyas complicaciones pueden ser trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, insuficiencia renal, derrame pleural, etc.
Los valores de AMH que podrían hacer sospechar el Síndrome de hiperestimulación ovárica estarían entre 3,5 y 5 ng/mL.
LA HAM EN EL FALLO OVÁRICO PRECOZ (FOP)
El FOP representa el cese de desarrollo folicular en pacientes jóvenes (menores de 40 años).
Es una disfunción ovulatoria en un estado hipoestrogénico hipergonadotrópico, por causa genética, iatrogénica, inmunológica, entre otras.
Puede existir agotamiento folicular o disfunción folicular, con dotación insuficiente de folículos o destrucción acelerada de ovocitos, o una alteración del mecanismo de maduración folicular.
Aunque las posibilidades de embarazo con óvulos propios son escasas, o nulas, existe un pequeño % de pacientes con FOP que consiguen gestación.
Poder identificar a estas pacientes, con cierto grado de desarrollo folicular, demostrado por ecografía o por biopsia de ovario, sería muy beneficioso.
Con los niveles de AMH se podría seleccionar a estas pacientes y establecer un pronóstico de su potencial reproductivo.
HAM Y SU DETERMINACIÓN EN LABORATORIO
En 1982 se implantó el 1er RIA para la determinación de HAM. Posteriormente, se desarrollaron sistemas ELISAS, al principio manuales y después semiautomatizados y automatizados.
Un factor a tener en cuenta con los sistemas manuales de AMH es la elevada variabilidad de los resultados obtenidos en función del kit utilizado, diferencias en el manejo de las muestras de sangre, preparación preanalítica, almacenamiento de las muestras, congelación de las muestras y problemas ocasionales en el uso de analizadores semiautomáticos. Estos problemas técnicos parecen haberse superado con la aparición de nuevos sistemas completamente automatizados como el Access de Beckman Coulter (BC) y el Elecsys de Roche, recientemente comercializados.
En cuanto a la técnica de ROCHE, es una Reacción tipo sándwich con duración 18 min:
- En la 1ª incubación: muestra, un Ac monoclonal biotinilado anti-AMH y un Ac monoclonal anti-AMH marcado con quelato de rutenio forman un complejo sándwich.
- En la 2ª incubación, tras incorporar las micropartículas recubiertas de estreptavidina, el complejo formado se fija a la fase sólida por interacción entre la biotina y la estreptavidina.
- La mezcla de reacción es trasladada a la célula de medida y por magnetismo, las micropartículas se fijan a la superficie del electrodo.
- Los elementos no fijados se eliminan posteriormente con ProCell II M.
- Al aplicar una corriente eléctrica controlada se produce una reacción quimioluminiscente cuya emisión de luz se mide con un fotomultiplicador.
Comparando la Hormona antimulleriana con otras pruebas para evaluar la reserva ovárica, tiene muy buena sensibilidad y especificidad para la baja respuesta, y una buena fiabilidad y por tanto es muy buen marcador para la hiperrespuesta.
CONCLUSIONES
- La HAM es un buen marcador de RO, puede determinar la cantidad, calidad y actividad de los folículos que se encuentran en los 1º estadios madurativos.
- Predice de manera fiable la respuesta a la EOC, tanto la baja respuesta como la hiperrespuesta ovárica.
- Cada vez hay más evidencia de que una EOC individualizada en función de los niveles de HAM mejora de forma significativa los resultados clínicos obtenidos, reduciendo la incidencia de complicaciones asociadas y ajustando los costes del tratamiento en RA.
- Tiene utilidad en patologías en Pediatría, en varones, pero sobre todo en mujeres, tanto en patologías endocrinas frecuentes, como el SOP, y patologías infrecuentes, como los tumores de células de la granulosa.
