Definición y prevalencia

El lupus eritematoso sistémico (LES) se define como una enfermedad inflamatoria crónica de naturaleza autoinmune, de etiología desconocida en la que hay daño celular y tisular producido por autoanticuerpos y que cursa con un amplio espectro de manifestaciones clínicas. Se conocen múltiples factores que influyen en su desarrollo: genéticos, hormonales, ambientales y endógenos.

El LES presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas que pueden afectar a todos los tejidos y órganos siendo los que se afectan principalmente la piel, el riñón, los pulmones, el corazón y el cerebro. Aunque afecta principalmente a mujeres en edad fértil, también está presente en la infancia y en hombres.

No existe un patrón típico de enfermedad y el cuadro clínico inicial afecta a cualquier sistema pudiendo remitir con el tratamiento y reaparecer meses o años más tarde de manera similar o agregando manifestaciones de otros sistemas. Por ello, los pacientes van a presentar un curso crónico de la enfermedad con brotes de la misma e intercalados por periodos de inactividad.

Según el estudio EPISER 2016 elaborado por la Sociedad Española de Reumatología, existen algo más de 75.000 personas con lupus eritematoso sistémico. Es decir, en España se estima que 9 de cada 10.000 habitantes tiene Lupus Eritematoso Sistémico en alguna de sus vertientes.

Criterios clasificatorios

Criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) 1982-1997:

Los criterios de clasificación desarrollados por el Colegio Americano de Reumatología de 1982 poseen una sensibilidad del 83% y una especificidad del 93%. En la revisión de estos criterios, realizada en 1997, se suprimió el ítem “células LE-positivas” y se añadieron los anticuerpos anticardiolipina a los trastornos inmunológicos. A diferencia de los criterios originales, la modificación de 1997 no ha sido validada.

Estos criterios de la ACR 1982-1997 incluyen posibles duplicidades de manifestaciones cutáneas altamente correlacionadas (como la fotosensibilidad y el exantema malar), omiten algunas manifestaciones neurológicas y los nuevos métodos de cuantificación de proteínas en orina y permiten la clasificación como LES en ausencia de criterios inmunológicos. Estas limitaciones llevaron al grupo “Systemic Lupus International Collaborating Clinics” (SLICC) a desarrollar unos nuevos criterios de clasificación para el LES, que se publicaron en 2012.

Criterios SLICC “Systemic Lupus International Collaborating Clinics” del 2012:

Los criterios SLICC tienen una sensibilidad y especificidad del 97 y 84 %, respectivamente, y son más consistentes con el espectro clínico del LES y los nuevos conocimientos sobre su patogenia. Los síntomas de la enfermedad se pueden clasificar en generales (fiebre, cansancio, anorexia y pérdida de peso) y específicos de la enfermedad cuando aparecen los brotes de la enfermedad lúpica.

Con estos criterios, el diagnóstico de un paciente con LES se basa en los criterios de clasificación del SLICC que constan de 11 criterios clínicos y 6 criterios inmunológicos:

Criterios clínicos:

Criterios inmunológicos:

Para que un paciente sea clasificado como LES ha de cumplir al menos 4 criterios (incluyendo al menos un criterio clínico y uno inmunológico) o presentar una nefropatía lúpica en biopsia renal con presencia de ANA o anti-dsDNA positivos.

La aplicación de los criterios de clasificación de LES del SLICC (2012) han demostrado ser más sensibles que los criterios anteriores del ACR del año 1997 en la práctica clínica. Dichos criterios SLICC permiten clasificar a pacientes que presentan un LES de manera precoz.

Nuevos criterios clasificatorios 2019 por el grupo europeo EULAR y el ACR

Las diferencias con los criterios anteriores se resumen en:

• Los ANA no son criterios de clasificación, sino de inclusión.
• Son criterios aditivos.
• No puntúan si existe una explicación más probable que LES.
• La aparición de un criterio en al menos una ocasión es suficiente.
• La clasificación de LES requiere al menos un criterio clínico y ≥10 puntos.
• Los criterios no necesitan ocurrir simultáneamente.
• Dentro de cada apartado, solo se cuenta el criterio más alto para la puntuación total.
• Tienen una sensibilidad como los criterios SLICC y una especificidad como los de la ACR.

Marcadores de laboratorio

Detección precoz

Para el diagnóstico precoz no se recomienda el cribado del LES en la población general asintomática. La determinación de los ANA (anti-dsDNA, anti-SSA/Ro, anti-SSB/La, anti-Sm, anti-RNP) y antifosfolípidos se realizará tan solo en aquellos individuos con sintomatología sugestiva de LES, con el fin de detectar formas tempranas y menos graves de la enfermedad.

Hay que tener presente el LES en el diagnóstico diferencial en aquellas mujeres menores de 50 años que debutan con artritis o bien artralgias asociadas a lesiones cutáneas, fotosensibilidad, Raynaud o síntomas sistémicos, especialmente si existen alteraciones hematológicas (citopenias) o del sedimento urinario. En estos casos, está indicada la determinación de los ANA y, en su caso, los anticuerpos específicos. También debe determinarse la presencia de ANA como estudio inicial en todo paciente con enfermedad multisistémica sugestiva de LES como cribado.

Los ANA son muy sensibles (98 %) en pacientes con LES, sin embargo existe un 3 % de enfermos con LES y ANA negativos (sensibilidad 93 %, especificidad 57 %). El valor predictivo negativo es mayor del 99 % por lo que un resultado negativo prácticamente descarta la existencia de la enfermedad. Sin embargo, el valor predictivo positivo para la detección de LES en poblaciones no seleccionadas es bajo (30 % - 40 %), esto supone que dos tercios de los pacientes con ANA positivos no padecen LES, por lo que no se recomienda el cribado del LES en la población general asintomática. Los ANA aparecen a títulos bajos en enfermedades no autoinmunes y en ausencia de enfermedad detectable, aumentando su frecuencia con la edad.

Confirmación diagnóstica

En general, no se recomienda realizar la prueba de ANA si no existen, al menos, dos manifestaciones clínicas sugestivas de LES. El método de elección que se recomienda para la detección de los ANA en el diagnóstico del LES es la inmunofluorescencia indirecta (IFI) por su elevada sensibilidad, preferentemente sobre sustrato celular epitelial humano HEp-2. En el caso de utilizar un método ELISA para la detección de ANA, con la técnica convencional o basada en microesferas antigénicas, debe presentar una probada sensibilidad similar o superior a la IFI y el resultado positivo se deberá confirmar siempre mediante IFI.

El informe de los resultado de la prueba de los ANA debe incluir la técnica de detección utilizada, el título de dilución positivo o concentración de autoanticuerpos en UI/mL, junto con el porcentaje de individuos sanos o sin enfermedades asociadas a ANA que presentan el mismo título en la población de referencia, así como, la identificación de los patrones de fluorescencia nucleares, citoplasmáticos y/o mitóticos observados.

Los títulos de ANA detectados mediante la IFI por debajo de 1:80 deben considerarse negativos y se considera clínicamente relevante un título de ANA igual o superior a 1:80 en la población de nuestro medio. En personas con síntomas o signos relacionados con el LES y prueba de ANA positiva se realizará la confirmación diagnóstica mediante la detección de autoanticuerpos específicos anti-dsDNA de alta afinidad tipo IgG, mediante IFI con sustrato de Crithidia luciliae, y los anticuerpos anti-ENA, principalmente los anticuerpos anti-Sm para la confirmación del diagnóstico de LES.

Para el diagnóstico diferencial del LES con otras enfermedades autoinmunes sistémicas, es necesario valorar el patrón de fluorescencia que se observa en la detección de los ANA por IFI ya que nos aporta información útil adicional. Según el patrón que veamos nos debe hacer sospechar de unos autoanticuerpos u otros.

AUTOANTICUERPOS

Anticuerpos anti-dsDNA: Un título elevado de anticuerpos anti-dsDNA en personas con clínica sugerente y cribado de anticuerpos antinucleares positivo debe hacer pensar el LES considerar como primera opción diagnóstica, ya que en pacientes ANA negativos la positividad de los anticuerpos anti-dsDNA es del 1 %. Los anticuerpos anti-dsDNA existen de baja y alta avidez, estos últimos solo están presentes en el LES, aunque son muy específicos, su presencia no es diagnóstica, ocasionalmente se ven en otras patologías (sensibilidad 57 %, especificidad 97 %). Estos anticuerpos no se asocian con algunas formas localizadas del lupus como el lupus cutáneo subagudo o el lupus discoide y su determinación tampoco es útil para el diagnóstico de otras patologías sistémicas. (PATRÓN HOMOGÉNEO AC-1)

Anticuerpos anti-Sm: La detección de anticuerpos anti-Sm es muy útil para el diagnóstico de confirmación del LES, (especificidad 98 %, sensibilidad 24 %), prácticamente no se encuentran en sujetos sanos y rara vez se identifican en pacientes con otras enfermedades reumáticas. Son muy específicos de esta enfermedad, aunque poco sensibles. Ante unos ANA positivos si se quiere establecer el diagnóstico diferencial entre el LES y otras conectivopatías se recomienda la determinación de los anticuerpos anti-Sm, incluidos en los criterios diagnósticos del LES. (PATRÓN MOTEADO GRUESO AC-5)

Anticuerpos anti-nucleosomas: Los anticuerpos anti-nucleosomas (sensibilidad 61 %, especificidad 94 %) pueden preceder al desarrollo de otros anticuerpos antinucleares en el LES y juegan un papel importante en la patogénesis y desarrollo de la glomerulonefritis. La probabilidad de tener un LES con el diagnóstico de anticuerpos anti-nucleosomas positivos es 41 veces mayor que con estos negativos, siendo mayor que para los anticuerpos anti- dsDNA en los que la probabilidad es 28 veces superior. (PATRÓN HOMOGÉNEO AC-1)

Anticuerpos anti-proteínas ribosomales (anti-RiboP): Algunos estudios asocian su presencia con las formas del LES a edades más tempranas (LES juvenil, neurolupus...). Los anticuerpos anti-RiboP son altamente específicos del LES aunque poco prevalentes 6 – 46 %. Son más frecuentes en la raza oriental que en caucásicos. No suelen detectarse aislados, se suelen asociar fundamentalmente a los anticuerpos anti-dsDNA, anti-Sm y anticardiolipina, aunque se puede deber en parte, a la reactividad cruzada entre ellos (PATRÓN CITOPLASMÁTICO FINO DENSO AC-19)

Anticuerpos anti-RNP: Los anticuerpos anti-RNP están presentes en un 30 – 40 % de las personas con LES, son más frecuentes en afroamericanos y afrocaribeños. No son específicos del LES (sensibilidad 27 %, especificidad 82 %), pueden estar presentes en otras conectivopatías y constituyen criterio diagnóstico de Enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC). No se recomienda su determinación con fines diagnósticos. (PATRÓN MOTEADO GRUESO AC-5)

Anticuerpos anti-histona: Si se sospecha un LES inducido por fármacos se recomienda la determinación aislada de anticuerpos anti histonas, con una prevalencia entorno el 97 %. Carecen de utilidad en el diagnóstico de LES con una prevalencia del 35 – 70 % se detectan también en artritis reumatoide, esclerodermia otras EAS y hasta en un 5 % de individuos sanos. (PATRÓN HOMOGÉNEO AC-1)

Anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB: Los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB no son específicos del LES del adulto, (prevalencia 35 – 50 %) por lo que tienen escasa utilidad diagnóstica en esta enfermedad. Por el contrario, se encuentran en el 90 % de los pacientes con Síndrome de Sjogren y alrededor del 60 % de los pacientes con Lupus cutáneo subagudo. También los podemos encontrar en pacientes con Artritis Reumatoide y con Polimiositis. Los anticuerpos anti-Ro/SSA son los primeros en producirse en el LES, apareciendo casi 3 años antes de los síntomas. En el momento del diagnóstico, los anticuerpos anti Ro/SSA son más frecuentes en mujeres. Los anticuerpos anti-La/SSB raramente se detectan sin anti-Ro/ SSA. Se asocian a un menor riesgo de nefropatía.

Anticuerpos antifosfolípidos: La presencia de estos anticuerpos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina, anti-β2 glicoproteína I) en pacientes con LES, eleva el riesgo de eventos trombóticos arteriales y venoso. Constituyen criterios de clasificacion del LES. En embarazadas su presencia puede da lugar a abortos de repetición, muertes fetales, complicaciones del embarazo, livedo reticularis y trombocitopenia.

Otros anticuerpos en LES: Otros anticuerpos que podemos encontrar en los pacientes con LES son los anticuerpos anti_PCNA, anti-Ku y anti-C1q entre otros:

a) Anticuerpos anti-PCNA (Antígeno celular de células en proliferación): muy poco prevalente (2 – 10 %). Presente también en otras patologías.

b) Anticuerpos anti-Ku: No sirven para el diagnóstico, son poco prevalentes (19-39 %) y están presentes en otras EAS (Síndromes de superposición, dermatomiositis y polimiositis, esclerosis sistémica, etc.).

c) Anticuerpos anti-C1q: se consideran útiles para el diagnóstico de la nefropatía lúpica y su seguimiento. Aunque no suelen determinarse de rutina, son muy específicos de actividad renal y tienen una prevalencia entre 40 – 60 %. No obstante pueden aparecer en otras patologías autoinmunes e incluso en personas sanas, lo que se incrementa con la edad. Su implicación en la progresión de la NL ha sido reconocida desde hace tiempo, no obstante el mecanismo de dicho papel patogénico no está aclarado, aunque se conoce su papel en el incremento de la activación del complemento. La presencia de Ac anti C1q tiene valor predictivo de mal pronóstico ya que se asocia a un curso acelerado de la NL sobre todo en las formas proliferativas de la misma, y cuando se producen depósitos de Ac anti C1q junto con los Ac anti ADNn. El depósito de inmunocomplejos provoca además la activación de la cascada del complemento.

Pruebas de valoración

En el protocolo de seguimiento de los pacientes con LES se sugiere monitorizar la actividad de la enfermedad, el daño orgánico y la toxicidad del tratamiento farmacológico si se produjera. Si el enfermo de LES está en remisión clínica y analítica, se sugiere un seguimiento cada 6 - 12 meses, sin embargo si existe actividad analítica se aconseja cada 3 – 4 meses por lo menos durante los dos primeros años. Si la enfermedad es activa, los seguimientos serán variables dependiendo de la situación clínica.

Como factores predictivos de brote o de un aumento de actividad de la enfermedad se debe determina los anticuerpos anti-dsDNA y niveles de C3 y C4, en especial a aquellos con afección renal.

No se recomienda la determinación aislada ni la monitorización de niveles de anticuerpos anti-Sm ni anti-RNP para valorar la actividad global o el riesgo de nefropatía del LES.

La determinación de anticuerpos anti-SSA/Ro y anti-SSB/La se realizará en todas las mujeres con LES antes de planificar el embarazo o tan pronto se reconozca un embarazo no planificado debido al riesgo de sufrir un bloqueo cardiaco completo congénito.

Por su valor predictivo de trombosis y complicaciones obstétricas, está indicado realizar la determinación periódica de anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico y anti-β2-glicoproteina-I.

Estudio y seguimiento de la nefritis lúpica

Sucede aproximadamente en el 60 % de los pacientes con SLE, en particular en mujeres en la tercera década de la vida. Constituye el principal factor de morbilidad y mortalidad, y es la primera causa de enfermedad sistémica con afectación renal secundaria

El Documento de Consenso elaborado en 2012, entre tres Sociedades Científicas: Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (GEAS), Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), y la Sociedad Española de Nefrología (SEN) recomienda la clasificación de la nefritis lúpica (NL) en seis clases que van desde la NL mesangial mínima a la esclerosis que fueron definidas en 2003 por la International Society of Nefrology y Renal Pathology Society (ISNIRPS).

La clasificación correlaciona bien con los datos clínicos y analíticos presentes en la NL. La presencia de proteinuria es la manifestación más constante y alcanza casi a la totalidad de los pacientes con NL, el consenso recomienda su estudio en orina de 24 horas. Se considera válido el cociente proteínas/creatinina en la primera orina de la mañana, sobre todo para monitorizar la evolución de la proteinuria. La Hipertensión arterial (HTA) persistente es frecuente en la nefrítis severa y junto con la elevación de la creatinina sérica, la anemia y el descenso del complemento forma parte del cuadro clínico.

El manejo desde el Laboratorio Clínico sería:

• Se recomienda estudio en orina de 24 horas y se considera válido el cociente proteínas/creatinina en la primera orina de la mañana, sobre todo para monitorizar la evolución de la proteinuria.
• Observación del sedimento urinario: Cilindros hemáticos = Marcador de daño renal.
• Biopsia renal si existe compromiso renal: Proteinuria confirmada ≥ 0,5 g orina 24 h. o cociente proteínas/creatinina ≥ 0,5 g orina en muestra matutina; Sedimento activo (microhematuria, leucocituria, cilindruria); Deterioro inexplicado de la función renal.
• Si no hay criterios para realizar la biopsia, seguimiento cada 3-6 meses: Casos de hipocomplementemia o elevación persistente de anti-dsDNA; Marcadores en este caso recomendados: Ac anti dsDNA, C3 y C4.

Otros marcadores

En el momento del diagnóstico del LES y en las visitas sucesivas se realizará la determinación de un hemograma de forma rutinaria para valorar la existencia de anemia, leucopenia, linfopenia y trombocitopenia y con el fin de predecir la posible presencia o evolución de la nefropatía lúpica, se estudiará el sedimento urinario, y se cuantificará el cociente proteína/ creatinina en muestra orina de primera hora de la mañana, proteinuria en orina de 24 horas y creatinina sérica.

Es aconsejable la determinación periódica de los niveles de 25 (OH) vitamina D en las personas con LES, sobre todo en caso de la presencia de factores de riesgo de fractura osteoporótica.

Tratamiento

Conclusiones

• El LES es una enfermedad predominante en mujeres, compleja debido a sus múltiples presentaciones clínicas y a su curso clínico variable, lo que influye en la dificultad de su diagnóstico, tratamiento y monitorización..
• Para el diagnóstico precoz no se recomienda el cribado del LES en la población general asintomática, los ANA son esenciales como criterio de inclusión y los anti-dsDNA y niveles de C3 y C4 son útiles para valorar la enfermedad, además de entrar a formar parte del score de la clasificación junto a los anti-Sm, anti-fosfolípidos entre otras pruebas o síntomas
• .La nefritis lúpica constituye el principal factor de morbilidad y mortalidad, y es la primera causa de enfermedad sistémica con afectación renal secundaria. El mejor anticuerpo para su seguimiento y diagnóstico es el anti-C1q, junto con orina 24h y la biopsia renal, si cumple los criterios
• Las líneas de tratamiento son: glucocorticoides, inmunosupresores, antipalúdicos y anticuerpo monoclonales.